陳樂君，頊寶玉，卡　佳(俄羅斯)，李秋艷，張寶利，潘元明

原發(fā)性失眠癥辨證治療隨機(jī)對(duì)照盲法設(shè)計(jì)研究

陳樂君1，頊寶玉1，卡佳(俄羅斯)2，李秋艷1，張寶利1，潘元明1

1．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(北京 100091)； 2．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院碩士研究生

摘要：目的在確保中醫(yī)專家不被外界干擾的情況下進(jìn)行辨證論治和診治，設(shè)計(jì)隨機(jī)、對(duì)照、盲法的臨床研究方案，探索辨證論治臨床療效評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)方法，以原發(fā)性失眠癥為范例，觀察研究方案的可行性。方法 選擇2012年4月—2013年12月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院就診的74例原發(fā)性失眠病人，經(jīng)過一周的洗脫期，按照1∶3的比例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組再隨機(jī)分為A、B、C組，A、B、C組對(duì)應(yīng)3位中醫(yī)專家，D組為安慰劑組，給予4周中藥顆粒劑型，進(jìn)行觀察療效。結(jié)果 在遵循嚴(yán)格隨機(jī)盲法對(duì)照的原則下，進(jìn)行原發(fā)性失眠病人療效觀察，治療組療效明顯優(yōu)于安慰劑組。 結(jié)論符合中醫(yī)藥臨床特點(diǎn)的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)思路和研究設(shè)計(jì)方法，該方案為進(jìn)行中醫(yī)辨證論治這一復(fù)雜動(dòng)態(tài)的評(píng)價(jià)提供借鑒。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性失眠癥；隨機(jī)對(duì)照盲法；辨證論治；臨床研究

原發(fā)性失眠癥是指一種以失眠為主的失眠質(zhì)量不滿意狀況，其屬于中醫(yī)“不寐”的范疇，包括難以入睡、睡眠不深、易醒、多夢(mèng)、早醒、醒后不易再睡、醒后不適感、疲乏，或白天困倦，其他癥狀均繼發(fā)于失眠[1]。原發(fā)性失眠癥與注意力集中及記憶方面的缺陷有關(guān)，影響到日常生活、工作和交際，另外還可能導(dǎo)致其他一些心理障礙，有如抑郁和焦慮[2]，隨著自然環(huán)境的變化和社會(huì)環(huán)境的發(fā)展，失眠癥病人的比例在逐年增高。中國(guó)成年人失眠發(fā)生率為38．2%[3]，其中原發(fā)性失眠的病人人數(shù)占到主訴失眠病人總數(shù)的25%[4]。本研究在嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照盲法設(shè)計(jì)下，將原發(fā)性失眠病人分為中醫(yī)組與安慰劑組進(jìn)行了臨床對(duì)照觀察。

1資料與方法

1．1一般資料選擇2012年4月—2013年12月在中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院就診，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的74例原發(fā)性失眠癥病人。

1．2診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)國(guó)際通用的DSM-Ⅳ診斷為原發(fā)性失眠癥，焦慮自評(píng)量表評(píng)分<60分，貝克抑郁自評(píng)量表評(píng)分<8分，Spiegel失眠問卷評(píng)分 18分的病人。排除：睡眠時(shí)間小于2 h，有高血壓、腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、藥物濫用或依賴病人，及妊娠或哺乳婦女。

1．3治療方法將74例原發(fā)性失眠病人按照3∶1的比例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組均采用顆粒劑型，治療組又分為2個(gè)部分，每個(gè)部分包括3位中醫(yī)專家的辨證診治。74例病人進(jìn)行隨機(jī)前，進(jìn)行為期一周的中藥顆粒洗脫，然后進(jìn)行隨機(jī)，按照3∶1的比例分為治療組和對(duì)照組。治療組病人入組后，由3位中醫(yī)專家進(jìn)行辨證論治，并開具處方，隨后再次進(jìn)行隨機(jī)，確定病人選用哪位專家的處方，復(fù)診時(shí)，專家根據(jù)療效及病情調(diào)整處方，治療周期為4周，治療組再依據(jù)三位專家分為A、B、C三亞組。對(duì)照組：安慰劑(通過道德倫理委員會(huì)批準(zhǔn))對(duì)照，模擬4種口味中藥顆粒劑，進(jìn)行4周治療觀察。本研究設(shè)立了項(xiàng)目管理組、臨床研究組、診斷評(píng)價(jià)組和質(zhì)控統(tǒng)計(jì)組，各組人員各司其職，使本研究的盲法得以保證。

1．4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1．4．1總睡眠時(shí)間有效：TST 0．5 h；無效：TST<0．5 h。

1．4．2匹茲堡量表睡眠質(zhì)量指數(shù)臨床痊愈：匹茲堡量表睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分減分率 80%；顯效：匹茲堡量表睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分減分率 50%；有效：匹茲堡量表睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分減分率 30%；無效：匹茲堡量表睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分減分率<30%。

1．4．3中醫(yī)癥狀積分臨床痊愈：中醫(yī)癥狀積分減少 95%；顯效：中醫(yī)癥狀積分減少 70%；有效：中醫(yī)癥狀積分減少 30%；無效：中醫(yī)癥狀積分減少<30%。

2結(jié)果

2．1隨機(jī)對(duì)照盲法臨床研究方案入組前設(shè)置了一周的洗脫期，以減少受試者服用鎮(zhèn)靜類藥物對(duì)研究結(jié)果的影響，每次就診時(shí)需接受3位醫(yī)師的診治，并得到3個(gè)處方，隨后對(duì)3個(gè)處方進(jìn)行隨機(jī)分配，使受試者在觀察治療期內(nèi)，始終服用某一位中醫(yī)專家的處方或是安慰劑。本研究通過隨機(jī)盲法，為最大程度降低可能存在的偏倚，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確、可信。

2．2治療組與安慰劑組療效分析

2．2．1總睡眠時(shí)間中醫(yī)組有效率59．16%，其中54．15%的受試者總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)1 h以上，而安慰劑組僅有11．06%有效。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．01)。

2．2．2匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)總體療效評(píng)價(jià)中醫(yī)組療效標(biāo)準(zhǔn)總有效率為38．15%，對(duì)照組僅10．18%。

2．2．3中醫(yī)癥狀積分總體療效評(píng)價(jià)中醫(yī)組總有效率為51．55%，對(duì)照組僅18．86%。

2．3不同中醫(yī)專家療效特點(diǎn)分析盡管不同的醫(yī)師出具的治療方案和處方均不一樣，但都優(yōu)于安慰劑組。通過研究結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)：醫(yī)師B和醫(yī)師C在延長(zhǎng)病人總睡眠時(shí)間，縮短入睡潛伏期、提高睡眠效率、改善匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分等方面效果較好，優(yōu)于其他醫(yī)師。

2．4不同中醫(yī)專家辨證論治與用藥特點(diǎn)分析三位中醫(yī)專家對(duì)失眠病人辨證論治的證候均不相同，各有其特點(diǎn)，但總體以肝郁、血瘀、血虛、腎虛為多。醫(yī)師A主要從血、肝論治，肝郁、肝熱、血虛為常見證型。醫(yī)師B多辨為陰虛火旺、心腎不交。醫(yī)師C則以肝郁、腎虛、血瘀為主要證型。在辨證相同時(shí)，各個(gè)醫(yī)師在具體選方用藥上也存在著差異。通過所有有效處方用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析發(fā)現(xiàn)，三位中醫(yī)專家均善用川芎、白芍、柴胡、茯苓、當(dāng)歸、酸棗仁對(duì)癥治療失眠。

3討論

本研究以原發(fā)性失眠病人和治療原發(fā)性失眠效果較好的中醫(yī)專家為研究對(duì)象，每次就診時(shí)依次接受不同中醫(yī)專家診治并獲得不同的處方，對(duì)處方進(jìn)行隨機(jī)分配，使病人在觀察期內(nèi)始終服用其中一位中醫(yī)專家的處方或安慰劑。每次就診時(shí)，處方根據(jù)病情自行進(jìn)行隨癥加減，保留其辨證論治特點(diǎn)。

3．1研究設(shè)計(jì)的創(chuàng)新和意義辨證論治是中醫(yī)最根本的特點(diǎn)，這與西醫(yī)的標(biāo)準(zhǔn)化治療不同，中醫(yī)的辨證論治不是由固定的治療方藥組成，而是動(dòng)態(tài)的、發(fā)展的。常用的隨機(jī)對(duì)照法由于限定整個(gè)研究過程中的用藥，而不能辨證論治，這也就使其很難反映中醫(yī)的真實(shí)療效。本研究采用隨機(jī)對(duì)照和盲法，但對(duì)醫(yī)師的診治經(jīng)過和治療處方不做任何規(guī)定和限制，醫(yī)師根據(jù)病人的具體情況自行調(diào)整治療處方，這就保證了最大程度的控制和避免各種偏倚，同時(shí)，也保證了中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)。

3．2治療組與安慰劑組比較的療效特點(diǎn)本研究將中醫(yī)傳統(tǒng)的辨證論治與隨機(jī)對(duì)照盲法相結(jié)合，并以安慰劑為對(duì)照組，在中醫(yī)臨床中較為少見。通過對(duì)TST、PSQI和中醫(yī)癥狀評(píng)分療效指標(biāo)的分析結(jié)果表明，中醫(yī)組和對(duì)照組相比，在改善病人總睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量和中醫(yī)癥狀方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。本研究的安慰劑組在改善總睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量和中醫(yī)癥狀方面療效都很低，與以往文獻(xiàn)中提到的可達(dá)到30%～40%的療效相差很大。該結(jié)果提示：安慰劑可能對(duì)輕度失眠有一定療效，但對(duì)中重度失眠可能安慰作用較小。本研究的療程設(shè)置為4周，根據(jù)本次臨床研究的結(jié)果以及中醫(yī)治療失眠的經(jīng)驗(yàn)，4周的療程較短，可能難以真實(shí)反映中醫(yī)辨證論治失眠的療效，建議在今后的臨床研究中延長(zhǎng)治療周期。

3．3中醫(yī)專家的療效特點(diǎn)和用藥規(guī)律對(duì)3位中醫(yī)專家治療失眠的療效分析發(fā)現(xiàn)：不同醫(yī)師的治療效果不同，但均優(yōu)于安慰劑組。三位醫(yī)師的共用方藥和常用方藥有較大的差別，提示不同的中醫(yī)專家均有各自的治則治法和常用方藥。治療原發(fā)性失眠，三位醫(yī)師均善用川芎、白芍、柴胡、茯苓、當(dāng)歸、酸棗仁，應(yīng)屬于對(duì)癥用藥。

3．4研究結(jié)果的意義和價(jià)值本研究提出了符合中醫(yī)藥臨床特點(diǎn)的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)思路和研究設(shè)計(jì)方法，并以原發(fā)性失眠為范例，通過嚴(yán)格的隨機(jī)、對(duì)照、盲法設(shè)計(jì)，在臨床科研一體化平臺(tái)和中央隨機(jī)系統(tǒng)支持下，嚴(yán)格評(píng)價(jià)辨證論治失眠。同時(shí)，本研究設(shè)計(jì)方案為進(jìn)行中醫(yī)辨證論治這一復(fù)雜動(dòng)態(tài)的評(píng)價(jià)提供借鑒。

本研究中的隨機(jī)、對(duì)照、盲法設(shè)計(jì)遵循了嚴(yán)格的臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)要求，同時(shí)，也保持了中醫(yī)辨證論治的特點(diǎn)，洗脫期和療效評(píng)價(jià)指標(biāo)等的設(shè)置，參考了國(guó)際上目前公認(rèn)和權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)。因此，本研究方案的設(shè)計(jì)為其他進(jìn)行臨床研究的人員提供了參考和借鑒。

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(本文編輯王雅潔)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金項(xiàng)目課題(No.81072920)

通訊作者：頊寶玉，E-mail：gemini7965@163．com

中圖分類號(hào)：R749R256

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．01．027

文章編號(hào)：1672-1349(2016)01-0082-03

(收稿日期：2015-11-07)