夏曉茹 陳向榮 廖秋眉 朱小春

●病例報(bào)告

老年腹瀉-腹水-血三系下降1例分析

夏曉茹 陳向榮 廖秋眉 朱小春

患者男，74歲。既往可疑“肝炎”病史（具體不詳），個(gè)人史、家族史無(wú)殊。2012年5月28日因“反復(fù)腹瀉、血三系下降半年”收住我院消化科?；颊甙肽昵盁o(wú)明顯誘因下出現(xiàn)腹瀉，黃色稀水便，10余次/d。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，因查血小板（PLT）62× 109/L，未行腸鏡檢查。當(dāng)時(shí)血白細(xì)胞（WBC）和Hb正常，白蛋白（ALB）41.8g/L，血清總蛋白（STP）73.8g/L，ALT、AST和膽紅素正常。遂至上海某三甲醫(yī)院消化科，查PLT 40×109/L，WBC、Hb均正常；腹部CT增強(qiáng)掃描提示升結(jié)腸壁增厚；腸鏡提示回盲部黏膜自然出血（未活檢）；診斷“胃腸功能紊亂可能”。查抗核抗體（ANA）譜系列陰性；腹部B超檢查提示肝實(shí)質(zhì)回聲改變，門(mén)靜脈高壓（內(nèi)徑14mm），脾腫大；結(jié)合“肝炎”病史，血液科診斷“肝硬化失代償期，繼發(fā)血小板減少”，予升血小板等藥物治療無(wú)效。5月11日復(fù)查血常規(guī)：WBC 2.57×109/L，Hb 89g/L，PLT 54×109/L；肝功能：ALB 29.6g/L，ALT 61U/L，STP、AST均正常；B超檢查提示腹腔積液。后就診我院血液科，診斷“肝硬化失代償期”，轉(zhuǎn)診消化科，擬“腹瀉待查：感染性？炎癥性腸?。抗撬璁惓Ｔ錾C合征？”收住入院?；颊呷朐河杞澈?，腹瀉稍有好轉(zhuǎn)。查體：皮膚鞏膜無(wú)黃染，脾肋下2cm，移動(dòng)性濁音可疑陽(yáng)性，雙下肢凹陷性浮腫。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 3.09×109/L，Hb81g/L，PLT 38×109/L；游離血紅蛋白＜2mg/dl；尿常規(guī)、大便常規(guī)、大便培養(yǎng)均陰性；肝功能：ALB 24g/L，ALT 151U/L，STP、AST、膽紅素正常；肝抗原譜、肝炎系列、肝儲(chǔ)備功能、肝纖維譜和出凝血時(shí)間均基本正常；腹水常規(guī)：漏出性，血清-腹水白蛋白梯度（SAAG）提示門(mén)靜脈高壓性腹水；胸部CT檢查：心包、兩側(cè)胸腔積液。胃鏡檢查：慢性非萎縮性胃炎伴糜爛；病理檢查：“胃竇胃體”輕-中度慢性萎縮性炎伴灶區(qū)腸化。腸鏡檢查：盲腸糜爛性病變；病理檢查:（1）“回腸”黏膜輕-中度慢性炎；（2）“盲腸”“直腸”黏膜均為輕度慢性炎伴灶區(qū)出血；（3）剛果紅染色均未見(jiàn)淀粉樣物質(zhì)。（4）消化內(nèi)鏡活檢組織行免疫組化：胃竇胃體、盲腸、直腸均CD20++++；回腸黏膜CD20-，以上標(biāo)本CD3+CD4+CD5++CD8+，CD21-CD23-CD25-。骨髓細(xì)胞學(xué)提示骨髓增生活躍骨髓象，腸道病理檢查提示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮結(jié)締組織病可能，予查：IgG 23.50g/L，補(bǔ)體C3 0.19g/L，ANA（+）S1：1 000，抗ds-DNA陰性；IgA、IgM、C4、ESR均陰性；抗ENA系列均陰性；ANCA（-）；抗人球蛋白試驗(yàn)陽(yáng)性；抗磷脂抗體（-）；狼瘡抗凝物1.36；β2糖蛋白1抗體73.50RU/ml；其他如PPD試驗(yàn)、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物系列均陰性。

綜合上述檢查結(jié)果，診斷考慮“結(jié)締組織病”，轉(zhuǎn)風(fēng)濕免疫科。門(mén)靜脈MRV提示門(mén)靜脈高壓，未發(fā)現(xiàn)門(mén)靜脈血栓；心超檢查提示輕度主動(dòng)脈瓣反流，心包積液；根據(jù)2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為“系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），血液系統(tǒng)受累，狼瘡相關(guān)性腸病，多漿膜腔積液”。予甲基強(qiáng)的松龍針80mg，1次/d，并加用環(huán)磷酰胺，患者腹瀉癥狀改善，但血三系及腹水情況無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，將甲基強(qiáng)的松龍針改用250mg沖擊治療3d，同時(shí)聯(lián)合靜脈注射丙種球蛋白、霉酚酸酯，并繼續(xù)環(huán)磷酰胺聯(lián)合免疫治療，患者上述癥狀好轉(zhuǎn)，予以出院。2個(gè)月后當(dāng)?shù)貜?fù)查時(shí)患者腹瀉癥狀消失，血三系正常，無(wú)漿膜腔積液。最后診斷“SLE，血液系統(tǒng)受累，狼瘡相關(guān)蛋白丟失性腸病”。

討論本例為老年男性，以反復(fù)腹瀉起病，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)腹水、血小板下降、門(mén)靜脈高壓、脾腫大，且B超檢查提示腹腔積液，既往有可疑“肝炎”病史，故考慮肝硬化失代償期臨床表現(xiàn)。但深入思考，疑點(diǎn)頗多。

首先，肝功能減退（失代償）和門(mén)靜脈高壓是肝硬化發(fā)展的兩大后果?；颊唠m然門(mén)靜脈壓力升高明顯，脾腫大，但胃底食管靜脈無(wú)曲張，出凝血時(shí)間正常，且肝儲(chǔ)備功能正常及生化指標(biāo)升高不明顯，再加上影像學(xué)檢查結(jié)果，肝硬化所致門(mén)靜脈高壓診斷不成立，需考慮肝前性和肝后性因素。經(jīng)影像學(xué)檢查，布加綜合征等肝后性因素逐一排除。肝前性主要原因有血栓、腫瘤、門(mén)靜脈先天畸形和血管炎等，結(jié)合患者分析，腫瘤性疾病及結(jié)締組織病因素有待明確。第二，多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于老年男性，繼發(fā)淀粉樣變時(shí)臨床可有反復(fù)腹瀉、腸鏡下黏膜出血征象和脾腫大等癥狀，同時(shí)可致門(mén)靜脈高壓。但骨髓瘤患者骨髓漿細(xì)胞應(yīng)＞10%并伴有質(zhì)的變化，免疫固相電泳提示單克隆增生，繼發(fā)淀粉樣變通過(guò)組織病理學(xué)行剛果紅染色可確診。至此，腸鏡下取得病變部位做病理學(xué)檢查成為明確診斷的重要出路。該患者內(nèi)鏡檢查見(jiàn)腸道黏膜慢性炎伴出血，病理檢查提示淋巴細(xì)胞灶性浸潤(rùn)，剛果紅染色（-），骨髓細(xì)胞學(xué)檢查亦基本正常，無(wú)骨髓瘤、淀粉樣變依據(jù)。第三，反復(fù)腹瀉是該患者的主要臨床表現(xiàn)。腹瀉的發(fā)病機(jī)制分滲透性、分泌性、滲出性和胃腸動(dòng)力失常，其病因各不相同。近年來(lái)，消化病學(xué)者逐漸關(guān)注反復(fù)腹瀉與顯微鏡下結(jié)腸炎（包括淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎和膠原性結(jié)腸炎）的關(guān)系[1-2]。該病表現(xiàn)為反復(fù)水樣瀉，結(jié)腸鏡下未見(jiàn)明顯異常，僅直腸活檢見(jiàn)腸黏膜淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)或膠原沉積。該患者的早期臨床表現(xiàn)和腸鏡肉眼觀察、直腸活檢病理所見(jiàn)符合該病表現(xiàn)。但該病多出現(xiàn)在老年女性，有非甾體抗炎藥物史，且無(wú)白蛋白代謝異?；騺G失。盡管可能存在腸道免疫異常，用糖皮質(zhì)激素治療有效，但無(wú)自身抗體異常。該患者的后期臨床表現(xiàn)與之不符?；颊逷PD陰性，SAAG提示腹膜炎或腹膜感染跡象，免疫組化表現(xiàn)為CD20陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)直腸，這些無(wú)法用傳統(tǒng)的淋巴細(xì)胞性腸炎、慢性肝病和肝硬化等解釋。結(jié)合血三系下降、ANA（+）和免疫學(xué)異常等，診斷考慮“SLE”。某些淋巴細(xì)胞性腸炎是否為SLE腸炎臨床表現(xiàn)之一，需要思考與鑒別。

SLE是一系統(tǒng)性免疫疾病，育齡期女性多發(fā)，臨床表現(xiàn)多樣，據(jù)報(bào)道10%～22%的患者有胃腸道癥狀、其中約30%以胃腸道表現(xiàn)為首發(fā)癥狀[3-4]。SLE所致胃腸道病變主要為腸系膜血管炎、SLE腸炎和假性腸梗阻。SLE腸道受累的主要病理學(xué)改變包括黏膜層以淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，黏膜下層血管明顯增生、擴(kuò)張和充血，以及部分血管壁破壞[5]。從本例特點(diǎn)來(lái)看，患者為老年男性，是SLE少發(fā)人群。病初僅表現(xiàn)反復(fù)腹瀉，癥狀隱匿，ANA（-），給診斷帶來(lái)一定困難。監(jiān)測(cè)及復(fù)查自身抗體陽(yáng)性后，診斷考慮SLE組織浸潤(rùn)表現(xiàn)，但CT和內(nèi)鏡下所見(jiàn)缺乏特征改變，病理結(jié)果無(wú)明顯黏膜下血管改變，故典型的SLE腸炎或血管炎診斷并不成立。是否為其他病因所致或?yàn)镾LE腸道受累的特殊類型？回顧病史發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查中變化最明顯的是血清白蛋白水平和腹水。當(dāng)?shù)睾蜕虾Ｄ橙揍t(yī)院檢查時(shí)，患者血白蛋白水平正常，未發(fā)現(xiàn)明顯腹水；入住我院后出現(xiàn)明顯的低蛋白血癥和大量腹水，患者進(jìn)食基本正常，肝功能無(wú)明顯異常，尿常規(guī)未發(fā)現(xiàn)明顯蛋白尿，腸道丟失可能性最大，故診斷“蛋白丟失性腸病”。其病因主要見(jiàn)于感染如結(jié)核、寄生蟲(chóng)等；非感染性因素有腸淋巴瘤、結(jié)節(jié)病和結(jié)締組織病等。

蛋白丟失性腸炎是SLE腸道受累的臨床罕見(jiàn)表現(xiàn)，中國(guó)SLE人群發(fā)生率約3.2%[6]，易被忽視。它是多種復(fù)雜因素所致蛋白從腸道丟失的臨床綜合癥，通常ANA（+），以斑點(diǎn)型為主，且有明顯的低補(bǔ)體血癥[7]。蛋白丟失性腸炎發(fā)病機(jī)制不明，臨床表現(xiàn)有明顯腹瀉、以稀水樣便為主，日均2～10次不等，約96%存在典型的低蛋白血癥，有文獻(xiàn)報(bào)道從起病到確診為SLE的病程可達(dá)數(shù)年之久[6，8-9]；有研究[10]指出高脂血癥、低蛋白血癥和SSA是蛋白丟失性腸炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，影像學(xué)提示局部腸壁水腫，內(nèi)鏡下部分可見(jiàn)局部黏膜增厚、水腫或非特異性炎癥；組織學(xué)病理可見(jiàn)黏膜細(xì)胞增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴管擴(kuò)張、黏膜萎縮和血管炎改變等[11]。研究指出，個(gè)別患者血清ALB水平正常，但也不能排除蛋白丟失性腸炎的診斷。此外，存在部分蛋白丟失性腸炎患者的組織病理學(xué)結(jié)果正常，表明自身免疫性腸病的病變可能是階段性或斑片狀的。組織病理學(xué)特征和自身抗體陽(yáng)性表明免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)就是蛋白丟失性腸炎最可能的發(fā)病機(jī)制，淋巴管擴(kuò)張可能是偶然現(xiàn)象，血管炎更是罕見(jiàn)現(xiàn)象。本例患者初診時(shí)ALB水平正常，無(wú)其他不適主訴和臨床表現(xiàn)，蛋白丟失性腸炎易被忽視。后因疑似肝炎后肝硬化失代償期所致腹瀉、低蛋白血癥，多次行腸鏡檢查，但因無(wú)局部病變而未行組織病理學(xué)檢查，錯(cuò)失診斷時(shí)機(jī)。雖無(wú)鏡下表現(xiàn)，但腸組織病理學(xué)檢查可見(jiàn)灶區(qū)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，符合蛋白丟失性腸炎組織病理學(xué)節(jié)段病變的特征表現(xiàn)。因此，在內(nèi)鏡觀察下無(wú)論是否存在明顯病灶，病理活檢有較高的臨床診斷價(jià)值，應(yīng)積極開(kāi)展大規(guī)?；顧z，以減少疾病的漏診率和誤診率，必要時(shí)行免疫組化幫助診斷。同時(shí)，SLE是T細(xì)胞免疫紊亂持續(xù)激活B細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體的自身免疫病，腸鏡病理所見(jiàn)的結(jié)腸黏膜CD20細(xì)胞浸潤(rùn)為主，符合這一病理機(jī)制，這些細(xì)胞可能是活化的B細(xì)胞。該患者腸道病變無(wú)腸黏膜炎和血管炎特征改變，是否仍為SLE腸道病變的早期表現(xiàn)，或?yàn)楠?dú)特的某種病理特征改變，有待今后復(fù)查明確。

蛋白丟失性腸炎對(duì)大劑量的激素反應(yīng)良好[12]，部分患者需加用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤[13]。本例患者經(jīng)足量激素和霉酚酸酯治療2個(gè)月后，腹瀉癥狀消失，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常、病情穩(wěn)定，支持該診斷。

[1] Yen E F,PardiD S.Review of the Microscopic Colitides[J].Current Gastroenterology Reports,2011,13(5):458-464.

[2] Govender D.Lymphocytic and collagenous colitis:an overview of so-called microscopic colitis[J].Nat Rev GastroenterolHepatol,2012,9(4):209-218.

[3] Takeno M,Ishigatsubo Y.Intestinal manifestations in systemic lupus erythematosus[J].Internal Medicine,2006,45 (2):41-42.

[4] Kishimoto M,Nasir A,Mor A,et al.Acute gastrointestinal distress syndrome in patientswith systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2007,16(2):137-141.

[5] Keating J P,King B R,Kenwright D N,et al.Vasculitis-induced colonic strictures: report of two cases[J].Diseases of the Colon&Rectum,1998,41(10):1316-1321.

[6] Chng H H,Tan B E,Teh C L,et al.Major gastrointestinal manifestations in lupus patients in Asia:lupus enteritis,intestinal pseudo-obstruction,and protein-losing gastroenteropathy[J].Lupus,2010,19 (12):1404-1413.

[7] Nakajima A,Ohnishi S,Mimura T,et al. Protein-losingenteropathy associated with hypocomplementemia and anti-nuclear antibodies[J].J Gastroenterol, 2000,35:627-630.

[8] Zheng W J,Tian X P,Li L,et al.Protein-losing enteropathy in systemic lupus erythematosus:analysis of the clinical features of fifteen patients[J].J Clin Rheumatol,2007,13(6):313-316.

[9] YaziciY,Erkan D,Levine D M,et al.Protein-losing enteropathy in systemic lupus erythematosus:report of a severe, persistent case and review of pathophysiology[J].Lupus,2002,11(2):119-123.

[10] Zhen C,Meng-Tao L,Dong X,et al. Protein-Losing Enteropathy in Systemic Lupus Erythematosus:12 Years Experience from a Chinese Academic Center[J].Plos One,2014,9:e114684-e114684.

[12] Aoki T,Noma N,Takajo I,et al.Protein-losing gastropathyassociated withautoimmune disease:successfultreatment with prednisolone[J].Journal of Gastroenterology,2002,37(3):204-209.

[13] Mok C C,Ying K Y,Mak A,et al.Outcome of protein-losing gastroenteropathy in systemic lupus erythematosus treated with prednisolone and azathioprine[J].Rheumatology,2006, 45(4):425-429.

2015-03-17）

（本文編輯：陳丹）

325000 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（夏曉茹、廖秋眉、朱小春），消化科（陳向榮）

陳向榮，E-mail：doctorcxr@ 126.com