吳衛(wèi)云，　鄔升超，　顏紅梅，　吳　炯，　郭　瑋，　張春燕，　宋斌斌，　潘柏申

PCI手術患者血清TSH水平與心血管疾病嚴重程度的相關性研究

吳衛(wèi)云1，鄔升超1，顏紅梅2，吳炯1，郭瑋1，張春燕1，宋斌斌1，潘柏申1

(1.復旦大學附屬中山醫(yī)院檢驗科，上海 200032；

2.復旦大學附屬中山醫(yī)院內分泌科，上海 200032)

摘要：目的研究經(jīng)皮冠狀動脈介入術(PCI)手術患者血清促甲狀腺激素(TSH)水平與心血管疾病嚴重程度的相關性。方法初次入組1 122名行PCI術患者，根據(jù)所設定的篩選標準最后入組1 000名患者。根據(jù)TSH檢測結果，將人群分為正常組、亞臨床甲狀腺功能減退組(簡稱亞臨床甲減組)和亞臨床甲狀腺功能亢進組(簡稱亞臨床甲亢組)。將Gensini積分和患者是否接受支架治療作為主要的臨床終點事件，以Gensini積分>50表示心血管疾病嚴重程度較高。結果正常人群組和亞臨床甲減組中，Gensini積分>50的患者在兩人群中的分布情況存在明顯差異(P=0.003)。二元Logistic回歸分析顯示患者是否為亞臨床甲減是心血管疾病嚴重程度較高(Gensini積分>50)的獨立危險因素[OR=1.855，95%可信區(qū)間(CI)：1.244～2.766，P=0.002]。而在TSH水平正常的人群中，Gensini積分是否>50以及患者行支架術的情況在各組中的分布均不存在明顯差異。結論亞臨床甲減是心血管疾病的危險因素。正常范圍內TSH的改變與心血管疾病的相關性有待進一步研究。

關鍵詞：：促甲狀腺激素；亞臨床甲狀腺功能減退；心血管疾病

Correlation between serum TSH concentrations and cardiovascular severity in patients undergoing PCIWUWeiyun1，WUShengchao1，YANHongmei2，WUJiong1，GUOWei1，ZHANGChunyan1，SONGBinbin1，PANBaishen1

.(1.DepartmentofClinicalLaboratory，ZhongshanHospital，F(xiàn)udanUniversity,Shanghai200032,China; 2.DepartmentofEndocrinology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the correlation between serum thyroid-stimulating hormone(TSH)concentrations and cardiovascular severity in patients undergoing percutaneous coronary intervention(PCI). MethodsOf 1 122 patients undergoing PCI， 1 000 who met inclusion criteria were classified into 3 groups according to serum TSH concentrations: normal，subclinical hypothyroidism and subclinical hyperthyroidism groups. The main outcomes were Gensini score with Gensini scores >50 defined as high cardiac risk and the percentage undergoing stent implantation. ResultsThe percentages of patients with Gensini scores >50 differed significantly in normal and subclinical hypothyroidism groups(P=0.003). Binary Logistic regression analysis showed that subclinical hypothyroidism was an independent risk factor for cardiovascular disease[odds ratio (OR)=1.855, 95% confidence interval (CI): 1.244-2.766，P=0.002]. In contrast，Gensini score >50 and stent implantation did not correlate with TSH concentration in normal group. ConclusionsSubclinical hypothyroidism is a risk factor for cardiovascular disease in patients undergoing PCI. The correlation between normal TSH concentrations and cardiovascular disease requires further investigation.

Keywords:Thyroid-stimulating hormone； Subclinical hypothyroidism；Cardiovascular disease

心血管疾病是我國死亡率最高的非傳染性疾病。截止至2012年，我國心血管疾病患者已經(jīng)超過2.9億人[1]。部分研究顯示甲狀腺疾病與心血管疾病間存在一定關系，促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平增高可能是引起心血管疾病的原因之一[2]。甲狀腺激素可能通過血脂代謝的影響增加心血管疾病的風險[3-4]。TSH水平增高的亞臨床甲狀腺功能減退(簡稱亞臨床甲減)與心血管疾病及心血管疾病致死可能存在關系。但是目前甲狀腺激素引起冠心病的機制尚未完全明確，不同的研究中甲狀腺激素與心血管疾病及心血管疾病致死率的關系存在差異。TSH水平是否與高膽固醇血癥及心血管疾病相關，正常人群中是否能夠使用TSH作為心血管疾病危險因素依然存在爭議[5]。我們通過對經(jīng)皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention，PCI)患者甲狀腺激素及血脂水平的分析，了解甲狀腺激素與血脂間的關系，評估甲狀腺激素對于心血管疾病嚴重程度的影響。

材料和方法

一、對象

選擇2012年9月至2013年1月就診于上海復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科并進行PCI的患者1 122例。初次入組后的排除標準：(1)已知甲狀腺疾病并服用甲狀腺激素類藥物或抗甲狀腺藥物的患者(避孕藥或雌激素、糖皮質激素、抗顛癇藥、胺碘酮等藥物)；(2)資料缺失或患有某些影響甲狀腺功能疾病的患者；(3)要求藥物治療而放棄PCI的患者；(4)影像學篩查剔除彌漫性甲狀腺結節(jié)；(5)甲狀腺相關自身抗體剔除自身免疫性甲狀腺疾病。最后得到的研究人群數(shù)量為1 000例，男731例，女269例，年齡23～88歲。

二、方法

1.標本采集與實驗室檢測收集患者術前空腹12 h以上的靜脈血，1 400×g分離血清后立即檢測。總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨?；D移酶(gamma-glutamyl transferase，GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、肌酐(creatinine，Cr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清尿酸(uric acid，UA)的測定均采用日立7600全自動生化分析儀和瑞士Roche公司診斷試劑及配套定標品。FT3、FT4和TSH的測定均采用ROCHE Cobas e601全自動電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑、定標品(瑞士Roche公司)。

2.TSH的參考區(qū)間及分組根據(jù)Roche公司試劑說明書的TSH參考區(qū)間將人群分為甲狀腺功能正常組(867例，TSH為0.27～4.20 μIU/mL)、亞臨床甲亢組(8例，TSH<0.27 μIU/mL)和亞臨床甲減組(125例，TSH>4.20 μIU/mL)。

3.Gensini積分評估心血管疾病嚴重程度根據(jù)患者冠狀動脈造影結果，以Gensini積分系統(tǒng)評估心血管疾病嚴重程度，見表1。以“Gensini積分>50”判斷為心血管疾病嚴重程度較高。

表1　Gensini積分系統(tǒng)

四、統(tǒng)計學方法

結果

一 、亞臨床甲減組及甲狀腺功能正常組之間各項目的比較

甲狀腺功能正常組性別構成、年齡及血清HDL-C、FT3、FT4、Cr、BUN水平與亞臨床甲減組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表2。

亞臨床甲減組中右冠狀動脈及后降支的“狹窄程度>25%”的例數(shù)明顯少于甲狀腺功能正常組(P=0.02)，見表3。

亞臨床甲減組的Gensini積分[31.0(12.5～60.0)]雖然稍高于甲狀腺功能正常組[26.0(11.0～54.0)]，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.053)。根據(jù)Gensini積分是否>50進行分組，結果顯示Gensini積分>50在兩組人群中的分布存在明顯差異(P=0.003)，見表2。

表2　亞臨床甲減組和甲狀腺功能正常組之間相關因素和心血管疾病嚴重程度的比較

表3　亞臨床甲減組和甲狀腺正常組之間冠狀動脈病變部位狹窄程度的比較　[例(%)]

二 、亞臨床甲減組及甲狀腺功能正常組TSH與年齡、FT4以及血脂的相關性研究

研究甲狀腺功能正常組和亞臨床甲減組992例患者TSH與年齡、FT4及血脂的相關性。單因素回歸分析顯示TSH與年齡(r=0.079，P=0.012)、TC(r=0.086，P=0.007)、LDL-C(r=0.084，P=0.008)均呈正相關，與FT4呈負相關(r=-0.258，P<0.001)，見表4。

表4　TSH與年齡、FT4及血脂的相關性

三、亞臨床甲減組心血管疾病獨立危險因素分析

以Gensini積分是否>50作為因變量，同時根據(jù)表2得到的結果，將性別、年齡、FT4、HDL-C、血清Cr、血清BUN及患者是否患亞臨床甲減作為自變量，使用二元Logistic回歸分析。結果顯示患者是否患亞臨床甲減是Gensini積分是否>50的獨立危險因素[OR=1.855(95%CI：1.244～2.766)，P=0.002]。

四、不同疾病分組與心血管疾病危險關系的分析

將甲狀腺功能正常組根據(jù)TSH的水平進行四分位后分別比較各組間基本信息、血脂、腎功能和肝功能相關生化指標及Gensini積分、支架植入情況。結果顯示在甲狀腺功能正常組中，不同TSH水平區(qū)間的相關生化指標差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。各組間Gensini積分、Gensini積分是否>50以及患者行支架術的情況差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表5。

將亞臨床中減組(TSH>4.20 μIU/mL)按TSH水平進行兩分位(≤5.37 μIU/mL組、>5.37 μIU/mL組)，兩組中僅血清BUN、FT3和FT4水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其他項目的檢測結果以及Gensini積分、Gensini積分是否>50、患者行支架術的情況差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表6。

表5　甲狀腺功能正常組按TSH水平四分位分組后相關因素及終點事件的比較

續(xù)表5

表6　亞臨床甲減組不同TSH水平分組間相關因素及終點事件的比較

討論

亞臨床甲減患者心血管疾病嚴重程度增高，本研究以Gensini積分作為心血管事件的替代終點，以“Gensini積分>50”判斷為心血管疾病嚴重程度較高。結果顯示亞臨床甲減組心血管疾病嚴重程度較高患者的比例明顯高于甲狀腺功能正常組(P<0.05)。但兩組間支架放置比例差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

對于亞臨床甲減患者是否存在心血管疾病嚴重程度增高尚存在爭議。RODONDI等[6]的研究結果顯示亞臨床甲減與冠心病事件及冠心病致死率相關，當TSH>10 mIU/L時冠心病事件及致死率明顯上升。本研究并沒有直接使用如冠心病事件或者致死率作為研究的終點事件，而是選用了反映冠狀動脈狹窄程度的Gensini積分作為替代終點，得到的結果與文獻報道[6]相似。亞臨床甲減與Gensini積分>50明顯相關，且可作為一獨立的危險因素[OR=1.855(95%CI：1.244～2.766)，P=0.002]。CAPPOL等[7]的研究結果顯示小幅度的TSH上升與冠心病事件及冠心病致死率無關，與本研究結果相反。不同研究數(shù)據(jù)得到的不同結論，可能的原因是人群選擇及亞臨床甲減診斷的差異所致。亞臨床甲減診斷主要依賴TSH水平，TSH診斷限值因方法學而異，且不同組織對于診斷限值的理解存在差異。本研究選用Roche電化學發(fā)光免疫檢測系統(tǒng)檢測TSH，其診斷限值由德國人群數(shù)據(jù)推導而來。因此，國內統(tǒng)一標準的診斷限值的建立有助于亞臨床甲減患者心血管疾病嚴重程度的評估。

甲狀腺素的生理學作用包括影響細胞膜上Na-K-ATP酶調節(jié)細胞能量及物質代謝；或通過與核受體結合調節(jié)DNA、RNA及蛋白質的合成，可以通過各種途徑影響血脂的合成代謝。亞臨床甲減過程中血清FT3、FT4水平尚未發(fā)生變化，組織中甲狀腺素水平及功能變化影響血脂水平。本研究結果顯示亞臨床甲減組HDL-C水平明顯低于甲狀腺功能正常組。對全人群的數(shù)據(jù)分析顯示TSH水平與血清TC及LDL-C均呈正相關(r=0.086，P=0.007；r=0.084，P=0.008)。由此推測亞臨床甲減患者的心血管疾病嚴重程度較高可能是由血脂代謝紊亂引起的。

正常范圍的TSH改變是否與心血管疾病嚴重程度相關？本研究分析了867名TSH水平正常的患者，TSH水平與支架安裝及心血管疾病嚴重程度較高(Gensini>50)并不相關，與血脂指標(TC、HDL-C、LDL-C)也不相關。這一結果與SHON等[8]在韓國人群中的研究結果相接近，但與ASLOLD等[9]對挪威人群的研究結果不同。從本研究結果來看，正常范圍的TSH水平變化并不能作為心血管疾病的危險因子。本研究選用Gensini積分作為替代終點可能會影響研究結論，如能隨訪結合心血管疾病死亡作為終點可能會得到更為可靠的結論。

總之，甲狀腺激素能影響心血管疾病，亞臨床甲減是心血管疾病的風險因素。正常范圍的TSH與心血管疾病嚴重程度的關系則需進一步大樣本、多中心的臨床研究加以證實。

參考文獻

[1]王文，朱曼璐，王擁軍，等. 《中國心血管病報告2012》概要[J]. 中國循環(huán)雜志，2013，28(6)： 408-412.

[2]KLEIN I， OJAMAA K. Thyroid hormone and the cardiovascular system[J]. N Engl J Med，2001，344(7)： 501-509.

[3]CAPPOLA AR， LADENSON PW. Hypothyroidism and atherosclerosis[J]. J Clin Endocrinol Metab，2003，88(6)： 2438-2444.

[4]BIONDI B. Cardiovascular effects of mild hypothyroidism[J]. Thyroid，2007，17(7)： 625-630.

[5]黃峻，劉超，狄福松. 內分泌和代謝性疾病診斷流程與治療策略[M]. 北京：科學出版社，2007: 571-577.

[6]RODONDI N，DEN ELZEN WP，BAUER DC，et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality[J]. JAMA，2010，304(12)： 1365-1374.

[7]CAPPOLA AR， FRIED LP， ARNOLD AM， et al. Thyroid status，cardiovascular risk，and mortality in older adults[J]. JAMA，2006，295(9)： 1033-1041.

[8]SHON HS，JUNG ED，KIM SH，et al. Free T4 is negatively correlated with body mass index in euthyroid women[J]. Korean J Intern Med，2008，23(2)： 53-57.

[9]ASVOLD BO，VATTEN LJ，NILSEN TI，et al. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT study[J]. Eur J Endocrinol，2007，156(2)： 181-186.

(本文編輯：龔曉霖)

收稿日期：(2014-07-29)

中圖分類號：

文章編號：1673-8640(2015)05-0489-06R446.1

文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2015.05.019

通訊作者：潘柏申，聯(lián)系電話：021-64041990-2376。

作者簡介：吳衛(wèi)云，男，1968年生，學士，主管技師，主要從事臨床生化工作。

基金項目：“十二五”國家科技支撐計劃資助項目(2012BAI37B01)；國家臨床重點檢驗?？平ㄔO資助項目