作者單位：510180 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市第一人民醫(yī)院老年病科

通信作者，劉豐，E-mail：pfys1103@126.com

他汀類藥物對老年人阿爾茨海默病的影響

王櫻姿劉豐

【摘要】目的探討他汀類藥物對阿爾茨海默病(AD)的影響，以及分析其它與AD相關(guān)的危險因素。方法收集289例老年患者的病歷資料，按有無AD分為AD組(76例)及非AD組(213例)，采用非條件logistic回歸分析他汀類藥物及其它相關(guān)因素對AD的影響。結(jié)果他汀類藥物與AD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)(β值為-2.874，OR值為0.056，95%CI 為0.024～0.130，P<0.001)，高甘油三酯血癥、腔隙性腦梗死、腦梗死后遺癥與AD的發(fā)生呈正相關(guān)(P均<0.05)。結(jié)論使用他汀類藥物可能是AD的保護因素；高甘油三酯血癥、腔隙性腦梗死、腦梗死后遺癥可能是AD發(fā)生的危險因素。

【關(guān)鍵詞】阿爾茨海默病；他汀類藥物；老年人；危險因素

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.07.011

Abstract【】ObjectiveThis study sought to evaluate the effects of statin use on the incidence of Alzheimer’s disease (AD) and to identify other potential risk factors for AD. MethodsA retrospective observational study was performed that assessed clinical records from 289 elderly patients. These patients were grouped into either the control group (213 patients) or the AD group (76 patients) based on the presence or absence of a positive diagnosis of dementia. The relationships between the development of AD and various factors, including statin use, were analyzed using unconditional logistic regression. ResultsWe found that statin use was negatively correlated with the incidence of AD (β=-2.874; odds ratio=0.056; 95% confidence interval: 0.024～0.130; P<0.001). In contrast, the presence of hypertriglyceridemia, lacunar infarction or cerebral infarction sequelae was positively correlated with the incidence of AD (P<0.05). ConclusionsRegular statin use may protect against the development of AD, whereas hypertriglyceridemia, lacunar infarction and cerebral infarction sequelae are all independent risk factors for developing AD.

收稿日期：(2015-02-08)

Effects of statins on Alzheimer’s diseaseWangYingzi，LiuFeng.DepartmentofGeriatrics，theFirstPeople’sHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510180，China

Correspondingauthor,LiuFeng,E-mail：pfys1103@126.com

【Key words】Alzheimer’s disease; Statins; Elderly; Risk factors

隨著社會老齡化的加劇，阿爾茨海默病(AD)已成為影響老年人生活質(zhì)量及增加家庭、社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)不可忽視的一大疾病。國內(nèi)已有有關(guān)AD危險因素的研究報道，但有關(guān)他汀類藥物與AD的相關(guān)性，相關(guān)研究的結(jié)果存在相互矛盾之處，尚無肯定的結(jié)論[1]。筆者以在廣州市第一人民醫(yī)院住院的離退休老年干部為研究對象，探討AD的危險因素，重點分析他汀類藥物的暴露史與AD的關(guān)系。

對象與方法

一、研究對象

選取2013年10月至2014年10月因各種慢性疾病在我院老年病科住院的患者共289例作為研究對象，年齡(84.3±6.1)歲，其中AD 患者共76例(AD組)，臨床診斷均符合美國《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)中AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，病程均大于1年；認(rèn)知功能正常患者共213例(非AD組)。AD組排除經(jīng)臨床診斷AD后使用他汀類藥物者，2組均排除腫瘤、慢性精神病、重度抑郁、帕金森病、癲癇、酒精中毒、藥物成癮、慢性肝腎疾病、非AD癡呆者。

二、調(diào)查方法及內(nèi)容

調(diào)查人員：有專業(yè)臨床工作經(jīng)驗的老年病科醫(yī)師及醫(yī)學(xué)碩士。調(diào)查方法：查閱我院老年病科住院患者的既往病歷和訪問受試者知情人。調(diào)查工具：自制的一般臨床資料調(diào)查表、簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)。調(diào)查內(nèi)容：年齡、性別、吸煙與否、既往病史以及服用他汀類藥物的劑量、種類、用藥時間。各危險因素定義：①他汀類藥物，至少服用過1種他汀類藥物(例如洛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀)，并且累計服藥時間在6個月以上；②高血壓病，安靜狀態(tài)下多次非同日測得血壓大于或等于140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；③糖尿病，符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；④冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，經(jīng)冠狀動脈CT血管造影術(shù)(CTA)或冠狀動脈造影證實(至少有1支冠狀動脈血管狹窄大于或等于50%)；⑤高甘油三酯血癥，空腹?fàn)顟B(tài)下測定血漿甘油三酯大于2.3 mmol/L；⑥心律失常，包括心房顫動、房室傳導(dǎo)阻滯；⑦周圍血管病變，包括經(jīng)超聲診斷的頸動脈以及下肢動脈狹窄；⑧腔隙性腦梗死，經(jīng)顱腦CT確診；⑨腦梗死后遺癥，指腦梗死發(fā)病1年以后，仍存在的半側(cè)肢體活動障礙、語言不流利、偏盲等；吸煙，包括從不吸煙、現(xiàn)在吸煙(每日吸煙且吸煙量≥1支/日)、過去吸煙(戒煙時間≥6個月)。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS13.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，首先對所有自變量進行單因素分析，采用Wald檢驗對回歸系數(shù)進行檢驗。多因素分析采用非條件logistic回歸模型，以AD的有無為因變量，通過逐步前進法納入自變量，分析各因素的OR、95%CI以及P值。

結(jié)果

一、一般臨床資料

289例患者中男230例，其中AD 56例(24.3%)；女59例，其中AD 20例(33.9%)。AD組年齡(86.0±5.0)歲，其中<80歲組7例、≥80且<90歲組51例、≥90歲組18例；非AD組年齡(83.4±6.3)歲，其中<80歲組38例、≥80且<90歲組147例、≥90歲組28例。

二、AD危險因素的單因素分析

通過對AD組和非AD組行單因素非條件logistic回歸發(fā)現(xiàn)，年齡≥90歲(P=0.014)、高甘油三酯血癥(P=0.029)是AD的危險因素，服用他汀類藥物(P<0.001)是AD的保護因素，見表1。

表1　AD危險因素的單因素非條件

續(xù)表

注：a有些患者服用過1種以上的他汀類藥物，主要用藥量阿托伐他汀20～40 mg，辛伐他汀20～40 mg，普伐他汀40 mg，療程均在6個月以上

三、多因素logistic回歸結(jié)果

以AD為因變量，性別、年齡、吸煙狀況、是否服用他汀類藥物、高血壓病、糖尿病、高甘油三酯血癥、冠心病、心律失常、腔隙性腦梗死、腦梗死后遺癥、周圍血管病變?yōu)樽宰兞?，以逐步前進法進行l(wèi)ogistic回歸。結(jié)果顯示，高甘油三酯血癥(P=0.012)、腔隙性腦梗死(P=0.036)、腦梗死后遺癥(P=0.006)是AD的危險因素，服用他汀類藥物(P<0.001)是AD的保護因素，見表2。

表2AD危險因素的多因素非條件logistic回歸結(jié)果

危險因素β值OR值95%CIP值高甘油三酯血癥2.0287.6031.558～37.0910.012腔隙性腦梗死0.7732.1661.051～4.4630.036腦梗死后遺癥1.3853.9961.480～10.7880.006服用他汀類藥物-2.8740.0560.024～0.130<0.001Constant-0.8960.4080.007

討論

根據(jù)AD國際組織(ADI)的報告，2015年亞太地區(qū)的癡呆人數(shù)將達(dá)到2 300萬，預(yù)測到2050年將達(dá)到7 100萬，而中國和日本是與癡呆相關(guān)的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)最重的國家，因此，對我國AD的早期預(yù)防勢在必行[2]。

本研究以于我院就診的離退休干部為研究對象，其受教育水平和經(jīng)濟狀況相當(dāng)，減少了相關(guān)偏倚。在本研究中，行單因素分析時，以年齡<80歲為參照，年齡≥90歲是發(fā)生AD的危險因素，而年齡80～90歲則尚無統(tǒng)計學(xué)意義。不管是行單因素分析還是多因素分析，使用他汀類藥物均是AD發(fā)生的保護因素。中樞和外周膽固醇的合成是相互分離的，幾乎所有腦內(nèi)的膽固醇均為原位合成，他汀類藥物是如何通過降低外周循環(huán)的膽固醇而影響腦內(nèi)膽固醇，或是他汀類藥物的多效性對中樞神經(jīng)起保護作用，這些均未明確[3-4]。本文的高脂血癥患者均為高甘油三酯血癥，分析結(jié)果顯示其是AD發(fā)生的危險因素。一項同時考慮性別和血脂成分對老年癡呆影響的研究表明，不論男女，總膽固醇或LDL-C與老年癡呆之間均無明顯聯(lián)系；低HDL-C和甘油三酯是老年男性癡呆的危險因素，這與本文的研究結(jié)果一致[5]。

本研究結(jié)果顯示，腦梗死后遺癥是AD發(fā)生的危險因素，單因素分析時，腔隙性腦梗死與AD的關(guān)系尚未有統(tǒng)計學(xué)意義，在調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)其是AD發(fā)生的獨立危險因素。最近的一項研究表明，對鼠雙側(cè)頸總動脈實施閉塞手術(shù)，可成功誘導(dǎo)腦缺血和行為、認(rèn)知功能障礙[6]。

本研究未發(fā)現(xiàn)性別與AD之間的相關(guān)性，可能是樣本量不足所致，另一原因可能是研究對象為老年干部人群，男性多于女性，從而造成了偏倚。臺灣的一項研究顯示，在強效他汀類藥物中，瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對降低男女患癡呆的風(fēng)險沒有差異(用風(fēng)險指數(shù)HR評價)，辛伐他汀只降低了女性的HR，而低效他汀類藥物卻沒有顯示出這種差別。另外，不管是水溶性他汀類藥物還是脂溶性他汀藥物，均能降低女性的HR；而只有水溶性他汀類藥物能降低男性的HR[7]。

國外較多關(guān)于吸煙和癡呆的研究，但仍存在不少爭議。有研究表明不論男女，吸煙均是癡呆的危險因素[8-9]。也有研究顯示吸煙和癡呆之間無相關(guān)性，本研究結(jié)果未顯示吸煙是AD發(fā)生的危險因素[10]。另外，本研究未顯示高血壓病、糖尿病、冠心病、心律失常、周圍血管疾病與AD之間有明顯的相關(guān)性，可能是由于老年干部人群有規(guī)范的體檢制度，對這些疾病的檢出率高于普通人群，能及時給予干預(yù)。

綜上所述，早期應(yīng)用他汀類藥物、調(diào)節(jié)血脂、預(yù)防腦血管疾病的發(fā)生，可能可以降低老年人AD的發(fā)病率，從而提高老年患者的生活質(zhì)量以及減輕家庭和社會的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本研究具有一定的局限性：首先，缺乏病理檢查，被診斷為AD的患者有可能包含有血管性因素；其次，樣本量有限，在分析他汀類藥物的暴露與AD的關(guān)系上，未對不同種類他汀類藥物、用藥劑量以及用藥時間等進行具體的分析。因此，仍需要進行大樣本量的前瞻性研究，以進一步探討他汀類藥物和AD之間的關(guān)系。

參考文獻

[1]苗海軍,鄒婷,洪玉,郝晨光,卡比努爾·克依木,帕力達(dá)·阿不力孜,周曉輝.新疆漢族和維吾爾族人群阿爾茨海默病患病相關(guān)因素研究.中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33(2):205-209.

[2]No authors listed. Dementia warning for the Asia-Pacific region. Lancet Neurol, 2015, 14(1):1.

[3]Willey JZ, Elkind MS. 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors in the treatment of central nervous system diseases. Arch Neurol，2010, 67(9):1062-1067.

[4]Wang Q, Yan J, Chen X, Li J, Yang Y, Weng J, Deng C, Yenari MA. Statins: multiple neuroprotective mechanisms in neurodegenerative diseases. Exp Neurol,2011,230(1):27-34.

[5]Ancelin ML, Ripoche E, Dupuy AM, Barberger-Gateau P, Auriacombe S, Rouaud O, Berr C, Carrière I, Ritchie K. Sex differences in the associations between lipid levels and incident dementia. J Alzheimers Dis,2013,34(2):519-528.

[6]Damodaran T, Hassan Z, Navaratnam V, Muzaimi M, Ng G, Müller CP, Liao P, Dringenberg HC. Time course of motor and cognitive functions after chronic cerebral ischemia in rats. Behav Brain Res, 2014, 275:252-258.

[7]Chou CY, Chou YC, Chou YJ, Yang YF, Huang N. Statin use and incident dementia: a nationwide cohort study of Taiwan. Int J Cardiol,2014, 173(2): 305-310.

[8]Rusanen M, Kivipelto M, Quesenberry CP Jr, Zhou J, Whitmer RA. Heavy smoking in midlife and long-term risk of Alzheimer disease and vascular dementia. Arch Intern Med,2011, 171(4): 333-339.

[9]Rusanen K, Rovio S, Ngandu T, Niddinen A, Tuomilehto J, Soininen H, Kivipelto M. Midlife smoking, apolipoprotein E and risk of dementia and Alzheimer’s disease: a population-based cardiovascular risk factors, aging and dementia study. Dement Geriatr Cogn Disord,2010, 30(3):277-284.

[10]Garcia AM, Ramon-Bou N, Porta M. Isolated and joint effects of tobacco and consumption on risk of Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis, 2010, 20(2):577-586.

(本文編輯：洪悅民)

臨床研究論著