作者單位：315040 寧波，寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院消化內(nèi)科(張秋波)；510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院消化內(nèi)科(黃開紅)

腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤診治一例

張秋波黃開紅

【摘要】NK/T細(xì)胞淋巴瘤是惡性淋巴瘤中一類少見特殊類型，其惡性細(xì)胞來源于T淋巴細(xì)胞或自然殺傷(NK) 細(xì)胞。該病多原發(fā)于鼻腔，而原發(fā)于鼻以外的NK/T細(xì)胞淋巴瘤則稱為鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤。該文報(bào)告1例以發(fā)熱、腹瀉為初發(fā)癥狀的29歲男性腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者。腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤多起病較急，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，以發(fā)熱、腹痛、腹瀉、便血為主，重者可因出現(xiàn)腸梗阻、穿孔等急腹癥而就醫(yī)。

【關(guān)鍵詞】NK/T細(xì)胞淋巴瘤；腸鏡；手術(shù)；治療

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.014

通訊作者，黃開紅，E-mail：ice_girl_sunny@163.com

收稿日期：(2014-11-06)

Intestinal primary NK/T cell lymphoma: one case reportZhangQiubo,HuangKaihong.DepartmentofGastroenterology,LihuiliHospitalofNingboMedicalCenter,Ningbo315040,China

Correspondingauthor，HuangKaihong,E-mail:ice_girl_sunny@163.com

Abstract【】NK/T cell lymphoma is a rare and specific type of malignant lymphoma, arising from T lymphocyte of or natural killer (NK) cells. It mainly occurs in the nasal cavity. Nasal NK/T cell lymphoma was defined as the NK/T cell lymphoma not located in the nasal cavity. We reported a 29-year-old man with intestinal primary NK/T cell lymphoma manifested as fever and diarrhea. Intestinal primary NK/T-cell lymphoma is characterized as acute onset without apparent specific symptoms. It presents with fever, abdominal pain, diarrhea and hemafecia, which probably lead to intestinal obstruction and perforation.

【Key words】NK/T cell lymphoma; Enteroscopy; Surgery; Therapy

NK/T細(xì)胞淋巴瘤屬于非霍奇金淋巴瘤，是1997年WHO提出的一種惡性淋巴瘤新類型，亞洲多發(fā)。由于NK/T細(xì)胞淋巴瘤多原發(fā)于鼻腔，因此稱鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤；原發(fā)于鼻以外的NK/T細(xì)胞淋巴瘤，如皮膚、胃腸道、睪丸、腦、唾液腺、胰腺、軟組織、腎上腺以及骨髓等，則稱鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤[1-3]。其中，原發(fā)于腸道的占極少數(shù)，以大腸多見，小腸其次，臨床癥狀多以發(fā)熱、腹痛、腹瀉及便血為主，重者可并發(fā)腸梗阻、腸穿孔等急危重癥。該病發(fā)病年齡多在50歲左右，男性多于女性[4]。主要依靠病理診斷，腫瘤細(xì)胞主要表達(dá)CD56、CD2、TIA-1等。治療上，腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤對放射治療敏感，對化學(xué)治療中低度敏感。

病例資料

一、病史及體格檢查

患者男，29歲，未婚。因反復(fù)發(fā)熱、腹瀉1個月于2012年6月25日入院。患者1個月前無明顯誘因開始出現(xiàn)反復(fù)腹瀉，為黃色黏液便，每日7～8次，每次量少，無伴里急后重，無明顯腹痛、腹脹，無惡心、嘔吐，無便血等不適?；颊咄瑫r伴有發(fā)熱，為持續(xù)性，最高39.5℃，無伴寒顫。于外院診斷為“急性闌尾炎”，行“闌尾切除術(shù)”，術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)。20余日前患者再次出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉，外院腸鏡疑診為克羅恩病，未進(jìn)一步治療。起病以來，患者無頭暈、頭痛，無厭油，無胸悶、胸痛，無咳嗽、咳痰、咯血，無盜汗，無口腔潰瘍、皮疹、四肢關(guān)節(jié)疼痛，精神、睡眠及胃納均可，小便無異常，近1個月體質(zhì)量下降約10 kg。患者既往有“慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)”，近半年服“阿德福韋酯”、“拉米夫定”抗病毒治療；既往無結(jié)核病史。

體格檢查：體溫39.5℃，脈搏86次/分，呼吸20次/分，血壓 120/59 mm Hg，(1 mm Hg=0.133 kPa)。神清，自主體位。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。右腹部可見一約4 cm手術(shù)瘢痕，腹壁柔軟，未觸及壓痛、反跳痛或包塊，肝脾肋下未捫及，墨菲征陰性。腸鳴音4～6次/分，無亢進(jìn)或減弱，未聞及氣過水聲或腹部血管雜音。

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：白細(xì)胞 3.11×109/L，紅細(xì)胞3.54×1012/L，血紅蛋白104 g/L，血小板61×109/L。血鉀3.46 mmol/L，血鈉130.6 mmol/L，血鈣1.91 mmol/L。血漿凝血酶原時間13.5 s，凝血酶原活度65.1%，凝血酶原比值1.23，纖維蛋白原1.62 g/L。AST 55 U/L，ALT 53 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶83 U/L，白蛋白 30.4 g/L，乳酸脫氫酶 435 U/L。乙肝DNA定量5.0×102copies/ml。糞便常規(guī)未見異常，未發(fā)現(xiàn)阿米巴、抗酸桿菌等。結(jié)核抗體及PPD結(jié)果均為陰性。血腫瘤標(biāo)志物陰性。血細(xì)菌、厭氧菌培養(yǎng)均為陰性。胸部X線片未見明顯異常。腹部X線平片示左中腹稍高密度影；雙側(cè)膈下未見游離氣體，腹部未見腸梗阻征象。第一次腸鏡結(jié)果示結(jié)腸多發(fā)潰瘍(圖1 A-C)；取潰瘍灶行病理檢查結(jié)果示(結(jié)腸)符合慢性潰瘍(圖2 A-E)，見一些中等大小淋巴細(xì)胞呈巢狀浸潤，免疫組織化學(xué)檢查CD3、UCHL1或L26、CD79a陽性，GrB、perforin陽性，CD68陽性，CD56、CK陰性。

圖1　1例青年男性腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的第一次和第二次腸鏡圖片

A-C：第一次腸鏡圖片，盲腸、升結(jié)腸和部分橫結(jié)腸見散在潰瘍，大小約0.5 cm×0.5 cm(A)～3.5 cm×4.0 cm(B、C)，表面覆白苔及膿性分泌物，周邊黏膜充血水腫；D-F：第二次腸鏡圖片，盲腸、升結(jié)腸和部分橫結(jié)腸見散在潰瘍，大小約0.5 cm×0.5 cm(D)～5.5 cm×4.0 cm(E、F)，表面覆白苔及膿性分泌物，周邊黏膜充血水腫

三、治療及轉(zhuǎn)歸

根據(jù)臨床、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，本例腹痛原因不明。遂再次行腸鏡(圖1 D-F)檢查，病理結(jié)果(圖2F)回報(bào)：送檢腸黏膜表面潰瘍，深部見大量腫瘤細(xì)胞，并浸潤腸壁全層，瘤細(xì)胞中等大小，圓形，其大小形態(tài)相對一致，少至中等胞漿，核圓形，部分不規(guī)則，核膜后，有小核仁，分裂相易見，壞死明顯，并有侵犯血管現(xiàn)象，瘤細(xì)胞免疫組織化學(xué)：LCA(+)，CD2(+)，CD3(+)，EBERs(+)，CD56(+)，TIA-1(+)，CK(-)，CD79a(-)，CD20(-)，PAX-5(-)，CD10(-)，CD5小細(xì)胞(+)，CD30部分(+)，Ki67約50%(+)，符合NK/T細(xì)胞淋巴瘤。腸鏡檢查后第二日患者出現(xiàn)明顯腹痛、便血，伴有體溫進(jìn)行性升高，查體發(fā)現(xiàn)全腹明顯壓痛、反跳痛，查血常規(guī)示白細(xì)胞 1.36×109/L，紅細(xì)胞3.45×1012/L，血紅蛋白101 g/L，血小板37×109/L；糞便潛血(+)；全腹CT平掃+增強(qiáng)結(jié)果提示腸穿孔可能。于是立即行剖腹探查術(shù)+空腸穿孔修補(bǔ)+橫結(jié)腸部分切除術(shù)并送病理(圖2G、H)，術(shù)后患者仍有發(fā)熱，最高達(dá)38.2℃，予止血、營養(yǎng)補(bǔ)液、抗感染等治療?；颊甙l(fā)熱考慮多方面因素綜合影響，其中以感染和腫瘤最為主要，遂開始予左旋門冬酰胺酶(L-ASP)+地塞米松+長春新堿規(guī)律化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療后，患者無再發(fā)熱，但轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素有所升高，且腹部手術(shù)切口有膿性分泌物，伴有滲血、滲液，考慮化學(xué)治療中L-ASP和激素分別對肝功能及感染的影響，遂暫?；瘜W(xué)治療，予營養(yǎng)支持等輔助治療，待切口進(jìn)一步恢復(fù)后考慮藥物劑量減量后繼續(xù)化學(xué)治療。

圖2　一例青年男性腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的病理圖片

A(×100)，B(×400)：第一次腸鏡活檢，HE染色，見一些中等大小淋巴細(xì)胞呈巢狀浸潤；C(×100)：第一次腸鏡活檢，CD3染色陽性；D(×100)：第一次腸鏡活檢，CD79a染色陽性；E(×100)：第一次腸鏡活檢，CD20(L26)染色陽性；F(×100)：第二次腸鏡活檢，CD20染色陰性；G(×100)：手術(shù)標(biāo)本，perforin染色陽性；H(×100)：手術(shù)標(biāo)本， CD45RO(UCHL1)染色陽性

討論

NK/T細(xì)胞淋巴瘤是1997年WHO對惡性淋巴瘤分類中正式提出命名的淋巴瘤類型，由于腫瘤細(xì)胞既表達(dá)某些T細(xì)胞分化抗原，又表達(dá)NK細(xì)胞特異性抗原CD56 ，認(rèn)為其來源于T細(xì)胞或自然殺傷(NK) 細(xì)胞，故稱之為NK/T細(xì)胞淋巴瘤。本病常見于亞洲東方人，我國發(fā)病率在17%左右[5]。

盡管在發(fā)病年齡、起病情況、病變部位及腸外表現(xiàn)等各方面，腸病相關(guān)淋巴瘤與腸結(jié)核、炎癥性腸病、大腸癌等都有所差異，但它們之間最主要的鑒別手段仍是內(nèi)鏡檢查和內(nèi)鏡下病理活組織檢查。典型的腸結(jié)核潰瘍多呈環(huán)形，圍繞腸周徑擴(kuò)展，其長徑與腸長軸垂直，多深淺不一；克羅恩病多為縱行的線狀或裂隙狀潰瘍，分布不連續(xù)，潰瘍大小不等；大腸癌內(nèi)鏡下大體形態(tài)以隆起型及潰瘍型多見，隆起型多呈菜花狀，潰瘍型則中央覆有污穢苔。腸病相關(guān)淋巴瘤內(nèi)鏡下表現(xiàn)形態(tài)多樣，本例患者內(nèi)鏡下潰瘍較深較大，散在不規(guī)則形，邊緣堤樣隆起，呈火山口狀。病理方面，其中，凝固性壞死是此型淋巴瘤的一個較典型的特征；另外，它還具有嗜血管的特性。以上2點(diǎn)在本例患者的腸潰瘍灶病理結(jié)果中得到了充分的體現(xiàn)。腫瘤細(xì)胞對血管壁的侵蝕和破壞，引起局部的缺血與壞死，作為機(jī)體一個有力的限制腫瘤生長的措施，也會因?yàn)閲?yán)重的壞死又引起大片組織的破壞，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)腸穿孔的急癥，而本例患者出現(xiàn)突發(fā)劇烈腹痛的原因正是如此。NK/T細(xì)胞淋巴瘤在免疫組織化學(xué)方面主要表達(dá)CD56、CD2、TIA-1等，其中CD56提示其具有高度侵襲的特點(diǎn)，致使這類淋巴瘤呈現(xiàn)高度惡性，病情進(jìn)展快，患者平均生存期在半年內(nèi)。另外，NK/T細(xì)胞淋巴瘤可以分泌一些細(xì)胞因子，引起巨噬細(xì)胞大量活化，吞噬血細(xì)胞，導(dǎo)致三系減少，稱為嗜血細(xì)胞綜合征，引起嚴(yán)重的貧血與感染，本例患者就是非常典型的嗜血細(xì)胞綜合征。

本例有以下特點(diǎn)：①青年男性，亞急性病程；②既往有“慢性乙肝”；③反復(fù)發(fā)熱、腹瀉，無明顯腹痛、血便；④腹部體征不明顯；⑤血常規(guī)示三系減少，轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶升高，腸鏡提示結(jié)腸多發(fā)潰瘍灶，但糞便檢查未見異常。目前暫可排除上消化道穿孔、腸梗阻等。因患者以發(fā)熱及消化道癥狀為主，且內(nèi)鏡下觀察發(fā)現(xiàn)結(jié)腸多發(fā)潰瘍灶，考慮炎癥性腸病可能；但患者無明顯腹痛，發(fā)熱及腹瀉癥狀不典型，糞便檢查結(jié)果陰性，且結(jié)腸潰瘍灶病理結(jié)果不能排除淋巴瘤可能。

診斷上需考慮淋巴瘤、炎癥性腸病及腸結(jié)核等。胃腸道淋巴瘤多數(shù)表現(xiàn)為腹痛、血便、納差、腹部包塊等非特異性的消化道癥狀，內(nèi)鏡表現(xiàn)亦不典型，可有黏膜廣泛破壞、潰瘍，也可有腸腔狹窄、僵硬等，而內(nèi)鏡取材往往較表淺，未能到達(dá)病灶。該患者腸鏡可見散在深大潰瘍，形態(tài)不規(guī)則，堤周隆起，病理活檢結(jié)果提示不可完全排除惡性淋巴瘤可能，需多次行腸鏡病理活檢明確診斷，活檢病變組織時應(yīng)使用深鉗或一穴多鉗深挖。克羅恩病患者通常有腹瀉，一般無膿血，多數(shù)均伴有腹痛、發(fā)熱，重者可有腸梗阻、腸穿孔等并發(fā)癥。內(nèi)鏡下可見節(jié)段性、非對稱性分布的黏膜炎癥，縱形或阿弗他潰瘍，而周圍黏膜正常。該患者有發(fā)熱及腹瀉，但糞便檢查未見明顯異常，內(nèi)鏡下未見典型縱形潰瘍，且病理報(bào)告未明確診斷克羅恩病。而潰瘍性結(jié)腸炎患者是以血性腹瀉為主要表現(xiàn)，伴有腹痛，重癥者可有發(fā)熱、脈速等。內(nèi)鏡中表現(xiàn)也多從直腸開始，呈連續(xù)性、彌漫性分布。而該患者無明顯血性腹瀉，內(nèi)鏡下見散在而非連續(xù)性潰瘍，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸黏膜均未見異常，可能性不大。最后，腸結(jié)核絕大多數(shù)繼發(fā)于肺結(jié)核，回盲部成為腸結(jié)核的好發(fā)部位，結(jié)直腸也可受累?；颊咄ǔ０橛懈雇?、腹瀉、腹塊，以及發(fā)熱等全身癥狀。糞便檢查可發(fā)現(xiàn)少量膿細(xì)胞和紅細(xì)胞，PPD及胸部X線片均可提示結(jié)核桿菌感染的可能性，內(nèi)鏡下可見環(huán)形分布潰瘍，表面覆有白苔，還可見假息肉和增生結(jié)節(jié)，甚至狹窄。而該患者無結(jié)核病史，無典型結(jié)核毒血癥狀，結(jié)核抗體、PPD及胸部X線片結(jié)果均未提示結(jié)核桿菌感染，內(nèi)鏡下潰瘍灶亦不典型，腸結(jié)核可能性不大。最終，該患者經(jīng)多次腸鏡檢查后，病理結(jié)果提示NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

腸道NK/T細(xì)胞淋巴瘤對放射治療敏感，對化學(xué)治療中低度敏感，干細(xì)胞移植治療則仍在探索中，目前尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)[6]。對于早期患者，2010年的NCCN第1版建議采用放射治療聯(lián)合化學(xué)治療。而廣泛期，目前主張采用化學(xué)治療為基礎(chǔ)的綜合治療。Yong等[7]采用L-ASP+地塞米松+長春新堿治療CHOP(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)失敗的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)，總生存期為55.9%。其中，L-ASP可誘導(dǎo)門冬酰胺酶低表達(dá)的NK/T淋巴瘤細(xì)胞凋亡，有較好的近期有效率，能較快縮小腫瘤并改善癥狀，且不良反應(yīng)較輕，可耐受，是一種安全有效的治療方法[8]。因此目前，L-ASP在治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤中作為一線治療用藥已經(jīng)普遍得到共識。

參考文獻(xiàn)

[1]Al-Hakeem DA，F(xiàn)edele S，Carlos R，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type. Oral Oncol，2007，43: 4-14.

[2]Suzuki R，Takeuchi K，Ohshima K，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma: diagnosis and treatment cues. Hematol Oncol，2008，26: 66-72.

[3]Tsukahara T， Takasawa A， Murata M， et al. NK/T-cell lymphoma of bilateral adrenal glands in a patient with pyothorax. Diagn Pathol，2012，7: 114.

[4]Tababi S，Kharrat S，Sellami M，et al. Extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type: report of 15 cases. Eur Ann Otorhinolaryngol Head Neck Dis，2012，129:141-147.

[5]Ng CS，Chan Jk，Lo ST，et al. Immunophentypic analysis of non-Hodgkin’s lymphomas in Chinese.A study of 75 cases in Hong Kong. Pathology，1986，18: 419-425.

[6]Esquela-Kerscher A，Slack FJ. Oncomirs-microRNAs with a role in cancer. Nat Rev Cancer， 2006，6: 259-269.

[7]Yong W，Zheng W，Zhu J，et al. Midline NK/T-cell lymphoma nasal type: treatment outcome，the effect of L-asparaginase based regimen， and prognostic factors. Hematol Oncol，2006，24: 28-32.

[8]Yong W， Zheng W， Zhang Y， et al. L-asparaginase-based regimen in the treatment of refractory midline nasal/nasal-type T/NK-cell lymphoma. Int J Hematol，2003，78: 163-167.

(本文編輯：楊江瑜)

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