作者單位：321000 金華，金華市人民醫(yī)院內分泌科

α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強化治療對初診2型糖尿病患者脂肪因子和胰島素抵抗的影響

鄭偉英樓時先包慧蘭應衛(wèi)嬋

【摘要】目的觀察α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強化治療對初診2型糖尿病患者脂肪因子和胰島素抵抗的影響，分析相關因素間存在的關系。方法將88例初診2型糖尿病患者隨機分為單純胰島素組和聯(lián)合硫辛酸組，2組均接受胰島素強化治療，后者同時接受靜脈滴注α-硫辛酸600 mg、每日2次，2組總療程均為14 d。比較2組治療前、后的血糖、血脂、血漿胰島素、脂聯(lián)素、瘦素、胰島素敏感性和胰島細胞分泌功能。結果包括：①治療后，2組GHbA1c、血糖、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降(P均<0.05)；BMI、HDL-C、LDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。②除穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素敏感性指標(HOMA-IS)，聯(lián)合硫辛酸組的其它指標治療后均較治療前有改善(P均<0.05)；治療后聯(lián)合硫辛酸組超氧化物歧化酶(SOD)、還原型谷胱甘肽(GSH)、脂肪細胞因子脂聯(lián)素及HOMA-IS均高于單純胰島素組，瘦素、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)則低于單純胰島素組(P均<0.05)。③SOD、GSH與脂聯(lián)素呈正相關，SOD、GSH與瘦素呈負相關，脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS呈正相關，瘦素與HOMA-IR、穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島細胞分泌指數(shù)(HOMA-β)和HOMA-IS呈負相關(P均<0.05)。結論與單純使用胰島素強化治療相比，α-硫辛酸聯(lián)合胰島素強化治療2型糖尿病更能減輕機體氧化應激程度并提高胰島素的敏感性。氧化應激指標、脂肪細胞因子及胰島素相關指標間可能有一定關聯(lián)。

【關鍵詞】α-硫辛酸；胰島素抵抗； 氧化應激； 脂肪因子

DOI:10.3969/g.issn.0253-9802.2015.02.005

基金項目：金華市科技計劃項目(2011A33494)

收稿日期:(2014-10-01)

Influence of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy on adipokines and insulin resistance in newly diagnosed type 2 diabetes mellitusZhengWeiying,LouShixian,BaoHuilan,YingWeichan.JinhuaPeople’sHospital,Jinhua321000,China

Abstract【】ObjectiveTo observe the effect of α-lipoic acid in combination with intensive insulin therapy upon adipokines and insulin resistance in patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus and analyze the relationship among correlated factors. MethodsEighty-eight patients newly-diagnosed with type 2 diabetes mellitus were randomly divided into insulin alone and insulin combined with lipoic acid groups. All participants received intensive insulin therapy. The subjects in the combination group were administered with intravenous drip of α-lipoic acid (600 mg, twice daily). The overall course of treatment endured for 14 d in both groups. Parameters including blood glucose, blood lipid, plasma insulin, adiponectin, leptin, insulin sensitivity and secretion function of islet cells before and after treatment were statistically compared between two groups. Results ①GHbA1c, blood glucose, triglyceride and total cholesterol were significantly decreased after corresponding treatment in two groups (all P<0.05). BMI, HDL-C and LDL-C did not significantly differ before and after treatment (all P>0.05). ②Except for homeostasis model assessment of insulin sensitivity (HOMA-IS), all parameters were significantly improved after combined therapy in insulin combined with lipoic acid group(all P>0.05). Superoxide dismutase (SOD), glutathione (GSH), adiponectin and HOMA-IS in the insulin combined with lipoic acid group were all significantly higher compared with those in the insulin alone group, whereas leptin, fasting insulin and HOMA-IR in the combination group were significantly lower than those in the insulin alone group (all P<0.05). ③SOD and GSH were positively correlated with adiponectin, whereas negatively associated with leptin. adiponectin was positively correlated with HOMA-IR and HOMA-IS, but negatively correlated with HOMA-IR, HOMA-β and HOMA-IS (all P<0.05). ConclusionsCompared with intensive insulin therapy alone, combined therapy of α-lipoic acid and intensive insulin is able to alleviate the severity of oxidative stress and enhance the insulin sensitivity. There may be correlation among oxidative stress indexes, adipocytokines and insulin-related parameters.

【Key words】α-lipoic acid; Insulin resistance; Oxidative stress; Adipokines

2型糖尿病發(fā)病的核心因素是胰島素抵抗和胰島β細胞功能受損。研究表明，脂肪組織具有重要的內分泌功能，由其分泌的多種細胞因子以及炎性因子通過內分泌、旁分泌和自分泌的途徑廣泛影響著機體的物質和能量代謝，與肥胖、2型糖尿病及其他與胰島素抵抗關聯(lián)的疾病密切相關[1-2]。研究表明，在炎癥-胰島素抵抗-2型糖尿病的病理生理過程中，脂肪組織分泌功能紊亂起了重要作用[3-4]。越來越多的證據(jù)表明脂肪因子和糖尿病發(fā)病及并發(fā)癥之間密切相關。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)強效抗氧化劑α-硫辛酸可改善2型糖尿病氧化應激狀態(tài)，其超強的抗氧化能力備受關注[5-7]。目前研究證實脂聯(lián)素、瘦素等與胰島素抵抗密切相關，有關體外3T3-L1前脂肪細胞的研究表明，氧化應激對脂肪因子的表達有顯著影響[8-10]。本研究旨在重點探討α-硫辛酸能否影響2型糖尿病患者的脂肪因子水平，改善初診2型糖尿病患者的胰島素抵抗狀態(tài)以及胰島β細胞功能。

對象與方法

一、研究對象

2012年5月至2014年5月在本院門診就診的新發(fā)2型糖尿病患者88例為研究對象，均符合以下納入及排除標準，納入標準：診斷符合1999年WHO公布的2型糖尿病診斷標準，空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖(2 h PG)≥11.1 mmol/L，GHbA1c≥6.5%；年齡18～65歲；未接受任何藥物治療。排除標準：1型糖尿病；急慢性糖尿病并發(fā)癥；合并有嚴重慢性并發(fā)癥如心、肝、腎功能不全；有其他內分泌系統(tǒng)疾??；有手術、嚴重外傷等應激情況；合并使用影響糖代謝的藥物；合并腫瘤；臨床資料不全。按就診時的治療順序將88例編號及分組，奇數(shù)號入單純胰島素組，偶數(shù)號入聯(lián)合硫辛酸組。單純胰島素組44例，男32例、女12例，年齡(49.3±8.1)歲；聯(lián)合硫辛酸組44例，男30例、女14例，年齡(48.7±7.9)歲。2組治療前一般資料及生化指標具可比性(表1)。本研究經本院倫理委員會批準，所有患者對治療方案均知情同意。

二、方法

1. 治療方案

2組均采用胰島素強化治療方案：3餐前5 min皮下注射門冬胰島素(商品名諾和銳)，睡前(21:00)皮下注射中效胰島素(商品名諾和靈N)，血糖控制目標為空腹血糖4.0～6.1 mmol/L、2 h PG 6.0～7.8 mmol/L，根據(jù)血糖水平調整胰島素劑量，療程14 d。聯(lián)合硫辛酸組在上述胰島素強化治療基礎上加用α-硫辛酸(商品名奧力寶)，治療方案：生理鹽水250 ml+α-硫辛酸600 mg，靜脈滴注，2次/日，療程14 d。

2組均在治療第15日上午停用胰島素與α-硫辛酸，于48 h后復查血液生化指標。在胰島素治療結束后，患者繼續(xù)接受飲食、運動治療，自測血糖，不服用任何降糖藥。當患者在此期間內出現(xiàn)多次(超過3次以上)2 h PG≥11.1 mmol/L時，即繼續(xù)予藥物治療，并剔除出本研究。治療過程中出現(xiàn)與使用α-硫辛酸相關的不良反應者，剔除出本研究。

2. 檢測項目

在治療前和治療結束第48 h用相同方法檢測或計算以下指標：①血糖、血脂、胰島素，所有研究對象治療前夜空腹12 h后抽取空腹靜脈血，采用雅培AEROSET全自動生化分析儀測定血清總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、空腹血糖，采用柱層析法測定GHbA1c，采用放射免疫法測定胰島素。餐后2 h再抽取靜脈血測2 h PG。②氧化應激指標丙二醛、超氧化物歧化酶(SOD)以及還原型谷胱甘肽(GSH)，采用ELISA法(試劑盒購自南京)測定血漿丙二醛、SOD以及GSH水平，操作嚴格按說明書步驟進行。③脂肪細胞因子脂聯(lián)素及瘦素，采用ELISA法(試劑盒購自南京)測定血漿脂聯(lián)素、瘦素水平，操作嚴格按說明書步驟進行。④計算胰島素相關指標，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島細胞分泌指數(shù)(HOMA-β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖-3.5)，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素敏感性指標(HOMA-IS)= 1/(空腹血糖×空腹胰島素)。

三、統(tǒng)計學處理

結果

一、單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組一般資料、血糖及血脂比較

單純胰島素組4例(男3例、女1例)，聯(lián)合硫辛酸組3例(男2例、女1例)因病情好轉，未完成14 d療程即出院，聯(lián)合硫辛酸組1例(女)不愿繼續(xù)使用硫辛酸退出本研究，2例(男1例、女1例)使用硫辛酸后出現(xiàn)頭暈、惡心，退出本研究。最后根據(jù)要求實際完成治療的病例數(shù)為單純胰島素組40例、聯(lián)合硫辛酸組38例。治療后，2組GHbA1c、空腹血糖、2 h PG、甘油三酯、總膽固醇較治療前顯著下降(P均<0.05)。BMI、HDL-C、LDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組間血糖、血脂比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1　單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組治療前、后各項指標比較 ± s)

注：與治療前比較，aP<0.05

二、單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組氧化應激指標、脂肪細胞因子及胰島素相關指標比較

2組治療前的氧化應激指標、脂肪細胞因子及胰島素相關指標比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。除HOMA-IS，聯(lián)合硫辛酸組的其它指標治療后均較治療前有改善(P均<0.05)。治療后2組丙二醛、HOMA-β比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；但聯(lián)合硫辛酸組SOD、GSH、脂聯(lián)素及HOMA-IS均高于單純胰島素組，瘦素、空腹胰島素、HOMA-IR則低于單純胰島素組(P均<0.05)。見表2。

三、氧化應激指標、脂肪因子與胰島素敏感性的相關性分析

校正性別、年齡、病程后進行偏相關分析，將治療組治療后與對照組治療后抗氧化能力變化率絕對值，分別與脂聯(lián)素、瘦素測量指標變化率絕對值進行相關分析，發(fā)現(xiàn)SOD、GSH與脂聯(lián)素呈正相關(分別為r=0.20、P=0.031 和r=0.25、P=0.024)，SOD、GSH與瘦素呈負相關(分別為r=-0.14、P=0.042和r=-0.17、P=0.038)。采用同樣分析方法發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS呈正相關(分別為r=0.31、P=0.021和r=0.39、P=0.014)，與HOMA-β無明顯相關性(r=0.12、P=0.08)，瘦素與HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS呈負相關(分別為r=-0.21、P=0.024，r=-0.19、P=0.041 和r=-0.27、P=0.017)。

討論

胰島素抵抗是2型糖尿病的主要特點，與糖脂毒性、炎癥因子及氧化應激密切相關，隨著脂肪增多，脂聯(lián)素、瘦素水平發(fā)生改變，上述因素通過胰島素干擾血糖控制的信號傳遞途徑導致胰島素抵抗和胰島功能受損。2型糖尿病患者常有脂聯(lián)素下降和瘦素升高，提示脂肪因子的改變與胰島素抵抗和胰島β細胞功能相關。脂肪因子對胰島素信號轉導影響的機制有多種，包括直接下調胰島素信號系統(tǒng)多種重要的信號分子或蛋白表達、通過信號途徑的交互作用干擾胰島素信號轉導蛋白的功能活性、通過增強胰島素信號傳遞的負性凋節(jié)因子減弱胰島素的信號功能等，而這些可能的機制都與氧化應激相關。氧化應激是引起2型糖尿病胰島β細胞損傷和胰島素抵抗的主要機制，也是脂肪因子在2型糖尿病中表達異常的機制之一[11-12]。脂肪組織在胰島素抵抗和代謝綜合征中發(fā)揮重要作用，脂肪組織的積聚與機體的氧化應激水平呈正相關[13-14]。脂聯(lián)素、瘦素等脂肪因子被發(fā)現(xiàn)后，脂肪因子在肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)病機制中的作用也倍受關注[15]。

表2　單純胰島素組及聯(lián)合硫辛酸組氧化應激指標、脂肪細胞因子及胰島素相關指標比較 ± s)

注：與治療前比較，aP<0.05

糖尿病患者持續(xù)高血糖既會直接損傷胰島素細胞，又會加重胰島素抵抗，故應早期控制血糖，減輕高糖毒性，強化胰島素治療對初診2型糖尿病患者較有效，在控制血糖，改善胰島素細胞功能上有顯著優(yōu)勢。本研究結果顯示，胰島素強化治療后患者糖尿病相關指標均有改善，與國外研究結果一致[16]。國內外眾多研究表明糖尿病患者體內的氧化應激水平高于正常人，血糖的控制水平和氧化應激密切相關，我們的研究結果也顯示經胰島素強化治療后患者氧化應激指標均有改善[17-20]。α-硫辛酸具有強大的抗氧化功能，我們發(fā)現(xiàn)，相較于單純胰島素組，聯(lián)合硫辛酸組治療后的抗氧化能力更高，胰島素敏感性改善更明顯。進一步的相關分析顯示，SOD、GSH與脂聯(lián)素、瘦素相關，脂聯(lián)素與HOMA-IR、HOMA-IS相關，瘦素與HOMA-IR、HOMA-β和HOMA-IS相關，提示α-硫辛酸改善胰島素抵抗可能是通過提高氧化能力影響脂肪因子活性而實現(xiàn)的，經α-硫辛酸抗氧化治療后，糖尿病患者氧化應激能力得到改善，并通過影響脂聯(lián)素和瘦素的表達而改善胰島素抵抗。

綜上所述，α-硫辛酸可能通過改善氧化應激-炎癥因子-脂肪因子-胰島素抵抗的惡性循環(huán)途徑改善糖尿病患者的胰島素抵抗，進一步的分子機制尚需更深入地研究。

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(本文編輯:洪悅民)

臨床研究論著