向艷平譯編， 章鑫校，廖維靖、譚維溢教授審修

一個(gè)學(xué)科的發(fā)展與壯大，需要一些高質(zhì)量的科學(xué)論文，尤其是隨機(jī)對(duì)照的臨床科研資料。物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)醫(yī)學(xué)(physical and rehabilitation medicine，PRM)專業(yè)尤其如此。而在PRM專業(yè)領(lǐng)域進(jìn)行嚴(yán)格的雙盲隨機(jī)對(duì)照研究(randomized clinical trials，RCT)，確實(shí)也存在許多困難。2009年2月12日～14日在巴西圣保羅召開了一個(gè)國際安慰劑專題討論會(huì)，會(huì)議召集了PRM專業(yè)臨床研究人員及安慰劑和臨床研究方法學(xué)方面的專家，就PRM領(lǐng)域隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀、問題及解決方案進(jìn)行了探討。雖然此次會(huì)議已時(shí)隔幾年時(shí)間，但其對(duì)康復(fù)臨床研究仍具有極重要的實(shí)際意義，現(xiàn)由《中國康復(fù)》編輯部將會(huì)議內(nèi)容整理出來，用以提醒廣大同行在科研中，重視設(shè)立安慰劑組的必要性。

1 PRM領(lǐng)域安慰劑對(duì)照臨床研究的現(xiàn)狀

會(huì)議統(tǒng)計(jì)了在(1999～2008年)里PRM領(lǐng)域的RCT數(shù)量，總共有8680個(gè)，相較于過去10年(1989～1998)增長了3743個(gè)。盡管PRM專業(yè)的RCT明顯增長，但是仍然有大量的問題阻滯了這一領(lǐng)域內(nèi)高質(zhì)量研究的發(fā)展。在PRM領(lǐng)域的研究中，對(duì)照干預(yù)方法常伴隨非特異性的生理學(xué)效應(yīng)，患者的期望值可能嚴(yán)重影響干預(yù)結(jié)果，而且也可能出現(xiàn)非安慰劑效應(yīng)，特別是在患者和治療者不是雙盲的情況下。然而在PRM領(lǐng)域，安慰劑組或假干預(yù)組的設(shè)置并不容易實(shí)現(xiàn)。比如在檢測下肢假肢或足下垂矯形器的功能，又如水療的研究，很難設(shè)計(jì)出一個(gè)合理的安慰劑對(duì)照組。

2 PRM臨床試驗(yàn)中安慰劑應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

會(huì)議列舉了10個(gè)重要的挑戰(zhàn)，在此歸納為以下3個(gè)方面：

2.1 由于PRM專業(yè)本身的特殊性與局限性引發(fā)的問題 ①康復(fù)療法缺乏標(biāo)準(zhǔn)化：很多運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，如牽伸、力量訓(xùn)練、耐力訓(xùn)練，都沒有標(biāo)準(zhǔn)的使用規(guī)范，在臨床實(shí)施過程中會(huì)因患者能動(dòng)性或操作者技術(shù)不同而存在很大差異，從而更難以設(shè)計(jì)一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的安慰劑療法。②假干預(yù)儀器：PRM專業(yè)的特殊性在于許多治療方法需要依靠儀器設(shè)備來進(jìn)行。一個(gè)理想的假干預(yù)儀器應(yīng)該有與真儀器一樣的外觀，并能引起與真儀器類似的感覺刺激。然而，研制有效的假干預(yù)儀器并不容易，需要工程學(xué)的進(jìn)一步發(fā)展；而且，假刺激儀相對(duì)于安慰劑藥物會(huì)產(chǎn)生更大的安慰劑效應(yīng)。③充分盲法：很多康復(fù)療法都不可能實(shí)現(xiàn)真正的盲法(如腦卒中患者的作業(yè)治療)；而且結(jié)果評(píng)估的主觀性(如慢性疼痛的評(píng)估較為常用)會(huì)使得安慰劑效應(yīng)更加明顯。④微小效應(yīng)：PRM干預(yù)方法引起的進(jìn)步往往比較慢，而且非常細(xì)微，臨床研究需要較大的樣本量或者觀察時(shí)間跨度較大才能證明其有效性，但這也會(huì)大大提高研究成本。而且長期使研究對(duì)象暴露于安慰劑環(huán)境下還會(huì)涉及到倫理學(xué)問題。⑤倫理學(xué)問題：臨床均勢原則要求臨床研究必須基于一個(gè)誠實(shí)的原始假設(shè)，即被觀察的兩種治療方法的療效是無差別的，但這實(shí)際上是很難做到的。另外，盡管所有的臨床試驗(yàn)研究都要求使用知情同意書，但是在某些情況下患者并沒有真正理解安慰劑的概念，某些臨床試驗(yàn)中研究對(duì)象的參與可能存在一定的強(qiáng)制性。

2.2 治療師導(dǎo)致的異質(zhì)性 ①治療師或醫(yī)師的技術(shù)高低差異直接影響研究結(jié)果。②由于缺少臨床研究培訓(xùn)，很多PRM專業(yè)人士臨床研究知識(shí)不足，對(duì)某些方法的應(yīng)用不夠合理。③患者與治療師之間的關(guān)系及互動(dòng)程度與否會(huì)直接影響安慰劑效應(yīng)的大小。

2.3 來自于患者個(gè)人方面的異質(zhì)性 患者個(gè)人的信念、既往史和積極性會(huì)使得對(duì)康復(fù)治療療效的期望值差別較大，從而影響安慰劑效應(yīng)大小。

3 針灸療法及下背痛的治療研究中安慰劑的設(shè)置問題

會(huì)議列舉了2個(gè)案例來詳細(xì)說明PRM領(lǐng)域安慰劑的設(shè)置問題。一是針灸，針灸方面的研究已有很多，但其在臨床上的治療機(jī)制仍不很明了，而設(shè)置安慰劑對(duì)照也是困難重重。安慰劑針刺方法可能誘發(fā)超出安慰劑作用以外的生理作用。同樣的，錯(cuò)位的針刺方法也會(huì)引發(fā)顯著的生理效應(yīng)，而這些很難從針灸本身帶來的效應(yīng)中剝離開來；而且尋求針灸治療的患者往往對(duì)其療效期望值較高，使安慰劑效應(yīng)增加；另外，針灸的療效好壞很大程度上取決于醫(yī)師的技術(shù)水平以及醫(yī)患之間的關(guān)系，種種可變因素使得設(shè)置對(duì)照更加困難。另外一個(gè)案例是下背痛(low back pain,LBP)。有大量LBP試驗(yàn)在評(píng)估中未充分使用盲法；此外，在部分試驗(yàn)中，安慰劑干預(yù)是有實(shí)際療效的治療方法。再如，當(dāng)使用如低強(qiáng)度激光等非藥物療法時(shí)，由于缺乏對(duì)這些療法作用機(jī)制的了解，安慰劑對(duì)照很難設(shè)置。此外，有的干預(yù)措施如認(rèn)知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)或運(yùn)動(dòng)療法，設(shè)置安慰劑對(duì)照時(shí)會(huì)面臨其他困難，因?yàn)榘参縿┡c試驗(yàn)組干預(yù)方法需要具有相同特征性的作用元件。此外，LBP的評(píng)估指標(biāo)都較為主觀(如疼痛、功能評(píng)估)，安慰劑效應(yīng)大小與安慰劑方法本身以及患者對(duì)治療的期望值都有很大的關(guān)系。

4 安慰劑的設(shè)置機(jī)制

會(huì)議簡述了PRM安慰劑的機(jī)制，主要有三種機(jī)制，包括認(rèn)知神經(jīng)學(xué)說、條件反射學(xué)說和受試者期望效應(yīng)。認(rèn)知神經(jīng)學(xué)理論認(rèn)為，邊緣系統(tǒng)的改變(與情緒和情感處理相關(guān))可能伴隨神經(jīng)元活動(dòng)的廣泛改變，從而可能誘發(fā)激素水平(通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié))和免疫系統(tǒng)(通過交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié))的改變。因此，對(duì)治療期望值的變化可能誘導(dǎo)神經(jīng)活動(dòng)改變，從而引起生物學(xué)變化。條件反射學(xué)說顯示，利用條件反射引起大腦可塑性變化的一個(gè)結(jié)果，類似于學(xué)習(xí)誘發(fā)效應(yīng)的機(jī)制。受試者期望效應(yīng)認(rèn)為，患者的信念和期望值對(duì)安慰劑的生物效應(yīng)極為重要，在PRM領(lǐng)域尤其需要仔細(xì)考慮這點(diǎn)因素。

5 在PRM臨床試驗(yàn)中提高隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量的建議

會(huì)議總結(jié)了5點(diǎn)建議：①加深對(duì)安慰劑的理解：學(xué)者可以著力于研究安慰劑效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制；或者進(jìn)行一些研究，找到安慰劑反應(yīng)的預(yù)測方法；另外，還可以研究不同安慰劑的安慰劑效應(yīng)大小。這樣才能更好地設(shè)置安慰劑干預(yù)。②對(duì)研究對(duì)象群體的選擇：PRM專業(yè)大量的疾病都處于慢性期，各項(xiàng)功能進(jìn)展緩慢，需要用一些靈敏的檢測手段及評(píng)估方法才能捕捉到一些細(xì)微的進(jìn)步。還有，研究納入的患者應(yīng)該盡可能選擇那些未做過此種治療的人群，從而避免患者產(chǎn)生安慰劑高期望值。③有針對(duì)性地解決PRM干預(yù)方法的特殊性問題：為了避免由研究人員與受試對(duì)象之間的關(guān)系親密程度產(chǎn)生的安慰劑效應(yīng)，建議可以由計(jì)算機(jī)(如通過視頻游戲)給出指令，或使用標(biāo)準(zhǔn)化的其他工具。同時(shí)，可以控制每個(gè)階段的干預(yù)時(shí)間、數(shù)量和強(qiáng)度，統(tǒng)一干預(yù)實(shí)施者、干預(yù)場所、實(shí)驗(yàn)中各種提示、患者接受的宣教材料和其它信息、獎(jiǎng)勵(lì)或補(bǔ)償，從而減少安慰劑效應(yīng)。建議盡量研究單一成分的干預(yù)措施，而不是多因素。當(dāng)必須研究多學(xué)科綜合康復(fù)治療措施時(shí)，可以考慮這些替代方法：a.當(dāng)安慰劑和真正的干預(yù)是類似的時(shí)候，將等待治療患者列為另一個(gè)對(duì)照組；b.在設(shè)置安慰劑組很困難的情況下可以考慮虛擬現(xiàn)實(shí)技術(shù)，這樣也可以盡量避免治療人員與患者的互動(dòng)，c.還可以使用結(jié)構(gòu)等價(jià)方式，即試驗(yàn)組和安慰劑組治療過程中醫(yī)患互動(dòng)程度相似，尤其適用于心理學(xué)試驗(yàn)。對(duì)于假干預(yù)設(shè)備研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)，建議與工程師和企業(yè)進(jìn)行合作，進(jìn)一步研發(fā)出有效和可靠的假干預(yù)設(shè)備。對(duì)于設(shè)置注射技術(shù)的對(duì)照所面臨的挑戰(zhàn)，建議研究設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮兩個(gè)變量的比較(藥物和注射技術(shù))。最后，盡可能選取客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)而不是主觀評(píng)估方法去作為研究的評(píng)估指標(biāo)，比如疼痛，可以采用神經(jīng)影像學(xué)方法和腦電圖來識(shí)別大腦活動(dòng)信號(hào)。④倫理學(xué)考慮：必須尊重患者特定的文化信念。在進(jìn)行隨機(jī)分組前，應(yīng)了解每個(gè)患者的文化背景及信念，避免出現(xiàn)信念偏倚。另外，不能因科研的需要損害患者的利益，研究者還必須考慮倫理學(xué)上的均勢原則。⑤方法學(xué)的考量：在PRM試驗(yàn)中建立有效的盲法很重要，但較難實(shí)施，建議在試驗(yàn)的過程中及結(jié)束時(shí)評(píng)估盲法的有效性。為了設(shè)計(jì)合理的安慰劑RCT，研究人員必須要有扎實(shí)的臨床研究方法學(xué)基礎(chǔ)，有必要進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)和學(xué)習(xí)以更好地開展臨床試驗(yàn)。

Fregni F, Imamura M, Chien HF, t al.Challenges and recommendations for placebo controls in randomized trials in physical and rehabilitation medicine: A report of the International Placebo Symposium Working Group. Am J Phys Med Rehabil，2010，89(2):160-172.