阿維A聯(lián)合匹多莫德治療多發(fā)性尖銳濕疣療效觀察*

汪貴娥，陳健，孫秋云

(北京市京煤集團總醫(yī)院皮膚科，北京門頭溝區(qū)102300)

摘要：目的：觀察阿維A聯(lián)合匹多莫德治療多發(fā)性尖銳濕疣(MCA)的臨床效果。方法:選取174例已確診的MCA患者，隨機分為A、B、C三組各58例，A組給予CO2激光常規(guī)治療，B組在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合阿維A治療，而C組在常規(guī)治療基礎上加用阿維A聯(lián)合匹多莫德顆粒劑治療，記錄分析三組治療結束后的療效，治療后1、2、6個月的復發(fā)率，激光治療后創(chuàng)面愈合時間以及三組并發(fā)癥的發(fā)生情況。結果：治療結束后，C組無論是在痊愈率、MCA復發(fā)情況還是手術創(chuàng)口愈合時間上均明顯優(yōu)于A、B兩組(P均<0.05)，而B組在痊愈率、MCA復發(fā)情況還是手術創(chuàng)口愈合時間上均明顯優(yōu)于A組；同時在嚴重并發(fā)癥的發(fā)生上，三組差別不明顯。結論：在阿維A聯(lián)合匹多莫德輔助下運用常規(guī)治療的方法對MCA療效好、復發(fā)率低、嚴重并發(fā)癥發(fā)生少，值得臨床推廣。

關鍵詞：尖銳濕疣;匹多莫德；阿維A

文章編號：1006-6233(2015)10-1630-04

基金項目：*北京市衛(wèi)生局資助基金，(編號：201712344)

文獻標識碼：B

The Observation on Effect of Avi A Combined with Pidotimod

on Treatment Multiple Condyloma Acuminatum

WANGGuie,CHENJian,SUNQiuyun

(General Hospital of Jingmei Group, Beijing Mentougou District 102300, China)

Abstract:Objective: To observe the effect of Avi A combined with pidotimod on treatment of the multiple condyloma acuminatum(MCA)．Methods:174 cases of MCA patients were chosed, randomly divided into 3 groups, group A(n=58) received CO2 laser conventional therapy and group B(n=58) got the Avi A treatment on the basis of conventional therapy，while group C(n=58) had the Avi A combined with pidotimod granules on the basis of conventional therapy. The curative effect, recurernce rate,wound healing time and incidence of complications were analyzed and compared after treatment. Result: The rate of recovery in group C was higher than the other 2 groups after the treatment, while the recurernce rate was lower and healing time was shorter. Compared with group A，the rate of recovery in group B was higher，the recurernce rate and wound healing time were lower(P<0.05). The 3 groups had little difference in the incidence of complications (P>0.05) .Conclusion: Avi A combined with pidotimod on treatment of MCA can reduce the rate of recurrence, get a better effect and has no serious adverse reactions. It is worth promoting.

Key words:Condyloma acuminatum;Pidotimod；Avi A

尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒(HPV)感染所致的表皮良性瘤樣贅生物，具有治愈周期長，病情易反復的特點，是生殖器鱗狀細胞癌主要的癌前病變[1]。臨床常規(guī)物理療法用于CA僅能清除病變皮損，但由于病變部位易潛伏感染、HPV感染后易發(fā)生免疫逃避的特點，導致治療難以徹底；多發(fā)性尖銳濕疣(MCA)是一種常見的CA類型，其臨床復發(fā)率超過50%[2]。本組研究中，筆者對58例MCA的患者進行CO2激光清除疣體，配合阿維A及匹多莫德治療，取得了較為滿意的療效，現(xiàn)報到如下：

1資料與方法

1.1一般資料：選擇2012年9月至2014年9月于本院門診確診為MCA的成年患者174例，隨機分為三組各58例。A組男30例，女28例，平均年齡為(25.8±5.1)歲，皮損平均數(shù)量(7.1±2.4)個，直徑(0.7±0.2)cm，平均病程為(1.5±0.3)個月；B組男29例，女29例，平均年齡為(26.3±6.5)歲，皮損平均數(shù)量(7.6±1.9)個，直徑(0.8±0.3)cm，平均病程為(1.6±0.3)個月；C組男31例，女27例，平均年齡為(26.1±5.6)歲，皮損平均數(shù)量(7.5±2.1)個，直徑(0.7±0.3)cm，平均病程為(1.7±0.3)個月。三組患者的性別、年齡、皮損數(shù)量、皮損大小和病程上無明顯差異(P>0．05)。

1.2排除標準:①患者患有肝功能、血脂異常，及患有高血壓、糖尿病、結核、自身免疫性疾病等可能影響機體免疫能力疾病者；②妊娠或哺乳期婦女或不能堅持避孕2年的女性病人；③對阿維A及其他維甲酸類藥物過敏者；④患者在治療前3個月內(nèi)接受過免疫治療。

1.3治療方法

1.3.1常規(guī)CO2激光治療組(A組)：常規(guī)消毒，在2%利多卡因局麻下采用CO2激光祛除疣體，患者創(chuàng)面碘伏消毒后外用夫西地酸乳膏涂抹，無需包扎，2次/d，連續(xù)使用10d。

1.3.2阿維A治療組(B組)：在對照組常規(guī)治療的基礎上予以患者口服阿維A膠囊(重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準字H20010126)，療程6周：第1～2周，25mg/d，第3～4周，50mg/d，如不能耐受適當減量但不低于20mg/d，第5～6周，25mg/d。服用阿維A的同時與維生素E100mg及主餐同服。

1.3.3阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組(C組)：在阿維A治療組基礎上予以患者口服匹多莫德顆粒(浙江仙琚制藥有限公司，0.4g/袋，國藥準字H20030325)，0.8g/次，2次/d，連續(xù)14d。隨訪過程中如有復發(fā)，三組均單用CO2激光去除疣體。三組用藥后每周復診1次，每次復診時記錄患者不良反應，每周化驗1次血常規(guī)，每2周查一次肝腎功能、血脂、血糖等，均隨訪6個月。

1.4觀察指標:記錄治療結束時三組疣體全部消失，局部黏膜恢復正常的痊愈患者例數(shù)；治療后1、2、6個月的復發(fā)率，即療程結束后隨訪期間有新皮損出現(xiàn)的病例情況以及激光治療后創(chuàng)面愈合時間；觀察記錄三組患者的并發(fā)癥出現(xiàn)情況。

1.5統(tǒng)計學方法：采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件，計量資料用(±s)示，t檢驗比較；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以率(%)表示。若P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1三組治療效果情況比較:在治療痊愈率效果方面，C組(84.5%)高于B組(69.0%)，B組高于A組(50.0%)(P<0.05)；在CA復發(fā)情況上，無論是隨訪1個月、2個月還是6個月，C組均顯著低于B組，B組低于A組(P<0.05);對于激光祛除皮損時出現(xiàn)的創(chuàng)口，應該為：其愈合時間C組明顯少于B組，B組少于A組(P<0.05)。(見表1)

表1　兩組治療效果情況比較

2.2三組并發(fā)癥情況比較:C組1例患者在治療過程中出現(xiàn)嚴重的皮膚瘙癢，經(jīng)劑量調(diào)整、對癥治療后緩解，1例出現(xiàn)耳部疼痛，考慮為阿維A引起的假腦瘤表現(xiàn)，予以停藥1周待癥狀消失后，調(diào)整劑量繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)上述反應；1例肝功異常，予以暫停用藥、保肝治療后復查轉(zhuǎn)為正常；1例患者在激光治療后病灶刺痛感明顯，經(jīng)對癥治療后緩解；余患者均有不同程度的口干、唇黏膜脫屑、皮膚干燥等，但未見其他明顯嚴重不良反應。A組有1例在隨訪過程中出現(xiàn)皮損糜爛，另有2例雖然未出現(xiàn)糜爛，但病灶有明顯刺痛，B組1例出現(xiàn)耳部疼痛，1例在隨訪過程中出現(xiàn)皮損糜爛，1例病灶有明顯刺痛，余未見異常。三組分別發(fā)生嚴重并發(fā)癥3例、3例、4例，在總發(fā)生率上并不具有明顯差異(χ2=0.15，P>0.05)(見表2)。

表2　三組并發(fā)癥情況比較

3討論

MCA是一種復發(fā)率很高的CA類型，少數(shù)患者經(jīng)久不愈，甚至惡化成鱗狀細胞癌。本組研究常規(guī)采用CO2激光治療MCA，術后由于局部正常皮膚組織吸收能量導致蛋白因溫度過高收到較重損害，創(chuàng)面出現(xiàn)水腫、滲出并發(fā)感染，而創(chuàng)口感染是影響創(chuàng)面愈合的主要原因，可能影響下一步對于CA的治療、皮損的恢復及CA治療后療效的觀察；而藥敏研究表明[3]：夫西地酸對G+細菌和多種厭氧菌有較強的藥物活性，尤其是對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等手術后導致表皮軟組織感染的常見菌種敏感性極強、耐藥性較低。因此本組研究中在所有患者進行CO2激光治療后均常規(guī)采用夫西地酸預防性抗感染治療。

由于CA病原體HPV的生命周期與人上皮細胞的分化周期一致，且受其感染的表皮細胞容易分泌免疫抑制因子[4]，故對于CA患者來說，容易發(fā)生HPV潛伏感染。雖然CO2激光治療目前是臨床上針對CA的一線治療手段，因其手術創(chuàng)傷小，準確性高而成為局部治療方法的首選，但治療后皮損處HPV-DNA的檢出率極高，特別是MCA，尿道及肛門部皮紋皺折，最易于留存病毒，導致激光術后復發(fā)；而從免疫學角度來講，周容[5]等學者通過研究CA復發(fā)患者血清細胞因子水平在不同方式治療后的變化發(fā)現(xiàn)，CO2激光治療對于CA患者治療前后血清中Th1、Th2類細胞因子水平影響不大，而Th1/Th2細胞分泌細胞因子交互作用失衡，平衡向Th2漂移是造成HPV發(fā)生免疫逃避引起復發(fā)的主因。故目前臨床上研究認為由于CA患者存在免疫紊亂和受抑制現(xiàn)象，單一的物理療法僅能于治療后獲得較好的近期療效，而不能有效降低MCA的復發(fā)率[6]，我們認為在常規(guī)治療同時配合免疫調(diào)節(jié)療法能夠?qū)τ捎诮馄式Y構特點導致的無法發(fā)現(xiàn)的潛伏感染病灶中的HPV進行殺滅，且能夠有效遏止HPV的免疫逃避。

匹多莫德是一種人工合成的高純度二肽，為口服免疫促進劑，能同時促進非特異性及特異性免疫反應。它不僅可提高巨噬細胞及中性粒細胞的趨化性，還能促進其吞噬活性，并且能有效激活自然殺傷細胞、促進淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的CD4+/CD8+比值升高恢復正常；通過刺激IL-2和IFN-γ促進細胞免疫反應。并且上述免疫增強作用可以持續(xù)到停藥后一段較長的時間。故匹多莫德本身雖然不具有抗菌或抗病毒能力，但可通過提高機體免疫力，增加抗病毒治療的療效，預防MCA的復發(fā)。國外Zervoudis[7]等學者通過與安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)匹多莫德雖然不能明顯降低激光術后的CA患者的復發(fā)率，但相對具有一定的優(yōu)勢(OR>1),且其研究樣本量選擇較小，可能也會對研究結果產(chǎn)生一定的影響；而同時期國內(nèi)學者胡凱[8]的報道卻能夠明確表明匹多莫德運用于CO2激光治療術后可以有效減少患者傷口的愈合時間、降低MCA的復發(fā)率。阿維A是第二代維甲酸類藥物，主要成分是依曲替酸，其主要具有以下幾項特點:①可干擾病毒感染的表皮細胞的細胞周期，抑制異常增殖，使其體積減小，促進上皮組織正常角化，減少增生[9];②形成維甲酸-受體復合物，與DNA相結合通過一系列生化反應促進正常表皮分化，抑制異常表皮細胞的終末分化[10]；③拮抗中性粒細胞從真皮向表皮移動，具有免疫調(diào)節(jié)作用，對抗原提呈細胞的提呈能力有雙向調(diào)節(jié)作用，能有效糾正機體Th1/Th2失衡，使細胞毒性T細胞、自然殺傷細胞、淋巴因子活化殺傷細胞及皮損中已減少的朗格漢斯細胞增殖并促進淋巴細胞分泌抗體和干擾素，抑制炎性因子分泌[11]。

本組研究結果證實：治療結束后，阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組痊愈率明顯高于單用阿維A治療組和常規(guī)CO2激光治療組；在CA復發(fā)情況上，阿維A聯(lián)合匹多莫德治療組復發(fā)率遠低于其他兩組；對于激光祛除皮損時出現(xiàn)的創(chuàng)口，觀察組明顯愈合時間短于其它兩組，而與常規(guī)CO2激光治療組比較，阿維A治療組痊愈率增高，復發(fā)率降低，手術創(chuàng)口愈合時間減少(P均<0.05)；以上均說明阿維A聯(lián)合匹多莫德治療MCA不僅能夠擴大治療效果，且由于其可靠的免疫調(diào)節(jié)機制和防止感染細胞異常增殖分化機制，能有效減少CA復發(fā)，而匹多莫德還能夠有效增加機體免疫力，減少術后因術口局部感染而引發(fā)的組織水腫、炎癥，對于創(chuàng)口的愈合恢復起到積極的作用,兩種藥物聯(lián)合，能夠從多種途徑上治療MCA，明顯優(yōu)于單用阿維A。同時在嚴重并發(fā)癥的發(fā)生上，三組分別發(fā)生并發(fā)癥3例、3例、4例，占5.2%、5.2%及6.9%，結果比較不具有明顯差異，說明阿維A聯(lián)合匹多莫德治療的安全性較高，與單用阿維A甚至與不加用任何藥物僅使用CO2激光治療的術后并發(fā)癥發(fā)生率相近，并不會引起嚴重的不良反應。雖然國內(nèi)有部分研究[12]報道阿維A用于尖銳濕疣治療時，其毒性反應較大，甚至會出現(xiàn)腎功嚴重異常、血小板大幅度下降等不良反應，但本組研究中我們并未發(fā)現(xiàn)有上述嚴重并發(fā)癥發(fā)生。我們認為這主要是：①在設計研究方法時，由于參考國內(nèi)同行研究，我們發(fā)現(xiàn)口服常規(guī)劑量阿維A還是存在較大的并發(fā)癥發(fā)生率，而魯建云[13]等推薦的先以小劑量調(diào)節(jié)免疫，后增大劑量抑制異常增殖，再降低劑量維持鞏固療效的治療方案卻能夠在獲得較好效果的同時最大程度避免并發(fā)癥的發(fā)生，而本組研究結果也能為這種治療方案提供支持；②本研究中聯(lián)合匹多莫德的治療方法相對于國內(nèi)部分報道中單用阿維A口服，具有可以更好調(diào)節(jié)免疫、促進機體恢復的作用，且能夠有效降低激光治療對機體帶來的不良影響，本研究也證實聯(lián)合應用兩種藥物的復發(fā)率明顯低于單用阿維A和僅用常規(guī)治療而術后并發(fā)癥上三組未見差異。

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