摘要：目的 對(duì)服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片導(dǎo)致苯妥英鈉中毒的患者的治療與轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析。為臨床治療工作提供參考。方法 收集我院在2010年9月～2015年4月收治的28例用復(fù)方妥英麻黃茶堿片導(dǎo)致苯妥英鈉中毒患者病例，對(duì)患者的中毒癥狀、輔助檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸進(jìn)行回顧性分析及總結(jié)。結(jié)果 中毒的主要癥狀為頭暈、步態(tài)不穩(wěn)及眼球震顫等。患者在停藥4～7d后癥狀基本消失，血藥濃度基本恢復(fù)正常。結(jié)論 患者應(yīng)用復(fù)方妥英麻黃茶堿片時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制服藥劑量，減少中毒現(xiàn)象的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：復(fù)方妥英麻黃茶堿片；苯妥英鈉中毒；血藥濃度

1 資料與方法

1.1一般資料 收集我院2010年9月～2015年4月收治的因慢性阻塞性肺部疾病服用復(fù)方妥英麻黃茶堿片導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者28例。其中男13例，女15例，年齡55～82歲。用量4～9片/d，1～8個(gè)月后出現(xiàn)不同神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肢體無(wú)力、頭暈惡心、復(fù)視、精神混亂等。28例患者就診后第2d空腹取肘靜脈血樣，采用高效液相色譜方法測(cè)定其血清藥物濃度，苯妥因鈉血藥濃度達(dá)到18～52μg/ml，所有患者均接受核磁共振檢查，結(jié)果顯示，這些患者的神經(jīng)系統(tǒng)影像表現(xiàn)正常，可以排除神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)病。

1.2方法 收集患者病例，分析其臨床表現(xiàn)、輔助檢查結(jié)果、治療效果，總結(jié)復(fù)方妥英麻黃茶堿片導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)和治療方法。

2 結(jié)果

2.1 28例患者其中患慢性支氣管炎25例，患哮喘3例。其中苯妥英鈉濃度測(cè)定2例10～20μg/ml，6例20～30μg/ml，11例30～40μg/ml，8例40～50μg/ml，1例>50μg/ml。

2.2起病癥狀 見(jiàn)表1。

上述癥狀隱襲起病，逐漸加重，28例患者中有15例存在多次就診按“椎基底動(dòng)脈供血不足”治療但療效差的情況。

2.3臨床特點(diǎn) 見(jiàn)表2。

2.4治療效果 我院采取以下治療辦法：①立即停用復(fù)方妥英麻黃茶堿片，改用其他平喘藥物；②輸液2000ml以促進(jìn)藥物排泄；③對(duì)癥治療低蛋白血癥、低鈉血癥、貧血、葉酸和維生素缺乏癥。肌肉注射維生素B1注射液100mg、維生素B12注射液500μg。靜點(diǎn)能量合劑、復(fù)合輔酶等注射液保護(hù)神經(jīng)功能。通過(guò)14d的治療，28例患者中， 神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀痊愈20例，好轉(zhuǎn)7例，治療效果差1例。治療效果差的患者病程分別已經(jīng)達(dá)8個(gè)月，合并貧血。

3 討論

3.1復(fù)方妥英麻黃茶堿片神經(jīng)毒性的可能機(jī)制 復(fù)方妥英麻黃茶堿片每片含苯妥英鈉50mg，麻黃堿5mg，可可堿和茶堿各12.5mg，咖啡因7.5mg，氯苯那敏1mg，顛茄流浸膏0.009ml，是以苯妥英鈉為主并含有多種作用機(jī)制不同的藥物的復(fù)方制劑。根據(jù)病變特點(diǎn)和苯妥英鈉血藥濃度的監(jiān)測(cè)，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要?dú)w因于苯妥英鈉的不良反應(yīng)[1，2]。苯妥英鈉其治療的有效濃度與中毒濃度十分接近，安全范圍相對(duì)較窄，其治療劑量的血藥濃度為10～20μg/ml，在應(yīng)用到一定劑量藥物后，肝臟代謝能力達(dá)到飽和，此時(shí)即使增加很小劑量也可使血藥濃度急劇升高，導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，因此苯妥英鈉呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)也稱“飽和動(dòng)力學(xué)”[3]。苯妥英鈉的血藥濃度在20～30μg/ml時(shí)可致頭暈，惡心嘔吐，眼球震顫；30～40μg/ml時(shí)可出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)；40～50μg/ml時(shí)可發(fā)生共濟(jì)失調(diào)，精神錯(cuò)亂；大于50μg/ml時(shí)可發(fā)生嚴(yán)重毒性致昏睡、甚至昏迷[4] 。本研究28例患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、皮層功能減退及椎體外系的可能機(jī)制是：①苯妥英鈉為二苯乙內(nèi)酰脲的鈉鹽，小腦浦肯野細(xì)胞和顆粒細(xì)胞是苯妥英鈉特異性結(jié)合部位，苯妥英鈉能抑制細(xì)胞膜鈉離子通道開(kāi)放，使小腦神經(jīng)元點(diǎn)燃率增加[5]。本研究發(fā)現(xiàn)短期過(guò)量服用苯妥英鈉對(duì)小腦的不良反應(yīng)一般是可逆的，有研究表明即使常規(guī)劑量長(zhǎng)期服用或單次超大劑量苯妥英鈉可誘發(fā)不可逆的小腦萎縮[6，7]，且小腦萎縮的程度與用藥時(shí)間及劑量呈正相關(guān)[8]；②由于苯妥英鈉會(huì)導(dǎo)致葉酸吸收及代謝障礙[9]，葉酸缺乏會(huì)引起腦發(fā)育遲緩、智能減退、精神失調(diào)或者呈現(xiàn)錐體束損害表現(xiàn)為病理征陽(yáng)性。本研究中患者腦皮層功能減退也可能與苯妥英鈉通過(guò)介導(dǎo)γ-氨基丁酸通路直接對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用有關(guān)[10，11]；③苯妥英鈉拮抗大腦內(nèi)多巴胺及抑制其釋放，從而弓起錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為帕金森綜合征[12]；④復(fù)方妥英麻黃茶堿片的其他成分馬來(lái)酸氯苯那敏與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物合用可加強(qiáng)其抑制作用，對(duì)苯妥因納肝微粒酶代謝有抑制作用，所以二者合用時(shí)可以引起妥苯因納的蓄積中毒。

3.2今后避免不良反應(yīng)的建議 苯妥英鈉其不良反應(yīng)諸多[13]，部分可停藥而痊愈，卻有些能造成不可逆的損傷。為了盡量避免后者發(fā)生，除了做到服藥劑量正規(guī)化、合理化外，條件具備時(shí)應(yīng)定期對(duì)患者做血藥濃度監(jiān)測(cè)，以及時(shí)避免因個(gè)體差異和藥量失控所致的各種不良反應(yīng)。在開(kāi)始選擇復(fù)方妥英麻黃茶堿片時(shí)應(yīng)向患者進(jìn)行藥物知識(shí)的宣教。出現(xiàn)頭暈復(fù)視，行走不穩(wěn)，智能和性格改變，或突然出現(xiàn)帕金森綜合征的癥狀時(shí)，要警惕復(fù)方妥英麻黃茶堿片后神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生，減少誤診，盡早治療。由于復(fù)方妥英麻黃茶堿片無(wú)特效解毒藥，如果食用過(guò)量，會(huì)中毒，需采用對(duì)癥療法和支持療法，建議采用催吐、洗胃、導(dǎo)泄或血液透析等加速藥物排泄。

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編輯/成森