摘要：目的 研究膀胱尿路上皮癌術(shù)后行熱化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)率的影響，評(píng)價(jià)熱、化療聯(lián)合應(yīng)用的療效及安全性。方法 選擇56例膀胱非肌層浸潤(rùn)性尿路上皮癌術(shù)后患者，隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組29例，行吡柔比星40mg膀胱灌注共18次。實(shí)驗(yàn)組27例，行膀胱灌注同對(duì)照組，同時(shí)灌注后立即行熱療60min。兩組治療期間均定期復(fù)查膀胱鏡及血常規(guī)、肝腎功能等。結(jié)果 56例患者均獲隨訪，隨訪時(shí)間2年，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中分別有2例和9例出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，分別有5例和13例患者訴有明顯不適癥狀，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能異常發(fā)生率低。統(tǒng)計(jì)分析兩組腫瘤復(fù)發(fā)率及下尿路癥狀發(fā)生率均顯示P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組肝腎功血常規(guī)異常發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 膀胱腔內(nèi)熱化療聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果滿意，副反應(yīng)少，安全性好，療效優(yōu)于單純膀胱灌注化療。

關(guān)鍵詞：膀胱癌；熱療；化療

膀胱尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其中非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌占初發(fā)患者的70～80%，其治療主要采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)。由于腫瘤的多發(fā)性及侵襲性，膀胱癌電切術(shù)后復(fù)發(fā)率高，一般采用定期膀胱灌注藥物來(lái)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展，但總體療效并不十分理想[1]。熱療由于其有別于常規(guī)治療手段的機(jī)制，越來(lái)越顯示了其在腫瘤治療中的地位，化療+熱療成為腫瘤治療的重要手段。熱化療對(duì)膀胱癌的治療同樣展現(xiàn)出良好的臨床應(yīng)用前景。

1資料與方法

1.1一般資料 選擇2012年5月～2013年6月份在樂(lè)山市人民醫(yī)院泌尿外科就診的非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌初發(fā)患者56例，所有患者術(shù)后病理均診斷膀胱乳頭狀尿路上皮癌，其中高級(jí)別22例，低級(jí)別34例。其中男46例，女10例，年齡48～84歲，腫瘤單發(fā)41例，多發(fā)15例。術(shù)前CT檢查均未發(fā)現(xiàn)有明顯盆腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有患者行TURBT術(shù)，電切范圍超過(guò)膀胱鏡下可見(jiàn)病變周圍2cm，基底切到深肌層。實(shí)驗(yàn)組患者熱療使用儀器為ZD-2001體外電場(chǎng)熱療機(jī)。

1.2方法 應(yīng)用隨機(jī)分組設(shè)計(jì)，將患者分為兩組。治療方法如下：①對(duì)照組：共29例，TURBT術(shù)后行吡柔比星膀胱灌注，1次/w灌注6次，1次/2w，灌注6次，再每月1次灌注6次。共灌注18次。方法：將吡柔比星40mg溶解于40ml生理鹽水中，經(jīng)尿管注入膀胱內(nèi)，保留30min后排出。②實(shí)驗(yàn)組：共27例，TURBT術(shù)后行吡柔比星膀胱灌注方法同對(duì)照組，前6次每次膀胱灌注完成后立即行熱療。方法：熱療溫度設(shè)置41～43℃，熱療60min/次。熱療期間監(jiān)測(cè)患者生命體征變化，有無(wú)燙傷、皮下硬結(jié)等不適。

患者隨訪時(shí)間2年，兩組治療期間均隨訪觀察有無(wú)下尿路癥狀（尿頻、尿急、尿痛、血尿、下腹不適等）；自治療開(kāi)始起每3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次，治療結(jié)束后未見(jiàn)復(fù)發(fā)的患者每6個(gè)月復(fù)查膀胱鏡1次，了解膀胱粘膜改變、腫瘤有無(wú)局部復(fù)發(fā)等，懷疑異常時(shí)取病理活檢或行二次TURBT術(shù)。同時(shí)檢查胸片、B超等了解腫瘤有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能，了解有無(wú)肝腎功能損害及骨髓抑制。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組病例的腫瘤復(fù)發(fā)率、下尿路癥狀發(fā)生率、肝腎功能骨髓損害發(fā)生率進(jìn)行比較。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

兩組病例均獲隨訪，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中分別有2例和9例出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間在3個(gè)月～2年，復(fù)發(fā)病例中以原高級(jí)別尿路上皮癌為主，復(fù)發(fā)未見(jiàn)明顯淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。所有復(fù)發(fā)病例均再次行膀胱腫瘤電切術(shù)治療，術(shù)后病理有3例原低級(jí)別尿路上皮癌復(fù)發(fā)進(jìn)展為高級(jí)別尿路上皮癌。治療期間實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中分別有5例和13例患者訴有明顯不適癥狀，包括膀胱灌注后出現(xiàn)的尿頻、尿急、尿痛，輕度陰莖疼痛，鏡下血尿，下腹不適等。癥狀均可耐受，予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。無(wú)1例出現(xiàn)畏寒發(fā)熱、膀胱攣縮和排尿困難等情況。治療期間復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能僅2例出現(xiàn)白細(xì)胞升高，1例出現(xiàn)腎功能輕度異常。無(wú)1例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，血小板減少等骨髓抑制現(xiàn)象，見(jiàn)表1。

3討論

熱能對(duì)于腫瘤奇特的治療作用在古代已被人們所發(fā)覺(jué)，近年來(lái)在現(xiàn)代物理和電子工程學(xué)、分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)發(fā)展的促進(jìn)下，腫瘤熱療物理學(xué)、生物學(xué)等基礎(chǔ)研究的不斷深入，熱療這一古老而又新興的治療手段已開(kāi)始廣泛應(yīng)用于臨床[2]。熱療對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用可大致分為兩類，即直接的細(xì)胞毒作用與間接的免疫激活作用。

高熱對(duì)癌細(xì)胞直接的細(xì)胞毒作用包括[3]：使癌細(xì)胞膜受到破壞，改變了細(xì)胞膜的通透性，低分子蛋白外溢，導(dǎo)致細(xì)胞破壞；使癌細(xì)胞骨架排列紊亂，失去完整性，導(dǎo)致細(xì)胞破壞；抑制了脫氧核糖核酸（DNA）、核糖核酸（RNA）和蛋白質(zhì)的合成，致使癌細(xì)胞增殖得到抑制，導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡；使癌細(xì)胞中溶酶體的活性升高，加速癌細(xì)胞的死亡；高熱抑制了癌細(xì)胞的呼吸，導(dǎo)致無(wú)氧糖酵解增加而引起乳糖增加，酸度的增加又促進(jìn)溶酶體活性增高，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的死亡[4]。

其次在一定范圍內(nèi)的持續(xù)高溫可以激活并增強(qiáng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)[3，5]。樹(shù)狀突細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞和吞噬細(xì)胞可以直接通過(guò)高溫被激活，它們?cè)诳鼓[瘤免疫系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。被激活的樹(shù)突狀細(xì)胞，巨噬細(xì)胞及細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)釋放一種促炎癥細(xì)胞因子和白介素均可增加對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。熱休克蛋白也在高溫中表達(dá)增加，熱休克蛋白在腫瘤細(xì)胞表面與其受體結(jié)合，可以幫助免疫系統(tǒng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行識(shí)別并可加強(qiáng)免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。高溫導(dǎo)致細(xì)胞間黏附分子表達(dá)增加，激活固有免疫系統(tǒng)，也可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對(duì)腫瘤靶細(xì)胞的殺傷能力。

目前膀胱癌主要采取以手術(shù)為主的綜合治療。對(duì)于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。我們的臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)后單純應(yīng)用膀胱灌注化療的對(duì)照組復(fù)發(fā)率達(dá)31%，文獻(xiàn)報(bào)道此類患者復(fù)發(fā)率在37%左右，約有10%患者術(shù)后病情進(jìn)一步發(fā)展[6]，這與我們的結(jié)果大體一致。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組行化療+熱療后復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前研究表明，高溫既可以對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒作用（增強(qiáng)效應(yīng)），也可以增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性（協(xié)同作用）。其協(xié)同機(jī)制為：①高熱可使腫瘤外周血液循環(huán)增強(qiáng)，微血管和組織細(xì)胞滲透性升高，有助于藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)；②高熱使腫瘤細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)及蛋白質(zhì)出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，有助于藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；③高熱使DNA的分子結(jié)構(gòu)受到破壞，從而減少腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性[7]。文獻(xiàn)報(bào)道采用加熱藥液灌注，或用恒溫水浴箱循環(huán)加溫灌注液的方法進(jìn)行熱化療[8]，但操作較復(fù)雜，熱量散失快，無(wú)法實(shí)現(xiàn)精確控溫，并發(fā)癥較多。我們?cè)谂R床采用膀胱灌注后再行體外電場(chǎng)熱療的方法，相對(duì)而言更簡(jiǎn)便、安全、有效、可行。

膀胱灌注化療過(guò)程中常發(fā)生的不良反應(yīng)有[9，10]：①化學(xué)性膀胱炎：表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿痛，主要因灌注液刺激膀胱粘膜引起。②血尿：多數(shù)患者表現(xiàn)輕微。③過(guò)敏反應(yīng)：瘙癢、皮疹等。④骨髓抑制：表現(xiàn)為全血細(xì)胞降低，因而治療前后要作血細(xì)胞檢查以防骨髓抑制發(fā)生。⑤肝腎功能損害：表現(xiàn)為急性或慢性肝腎功能受損，應(yīng)定期復(fù)查肝腎功進(jìn)行監(jiān)測(cè)。我們的研究顯示，膀胱灌注吡柔比星肝腎功能受損、骨髓抑制發(fā)生率低，而尿路刺激癥狀發(fā)生率相對(duì)較高。在灌注后立即行熱療可在一定程度上緩解膀胱、尿道痙攣，減少下尿路癥狀的發(fā)生，提高灌注化療的安全性及依從性。

本研究顯示，膀胱腔內(nèi)熱化療聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防膀胱尿路上皮癌術(shù)后復(fù)發(fā)效果滿意，副反應(yīng)少，安全性好，療效優(yōu)于單純膀胱灌注化療，值得臨床應(yīng)用推廣。但我們觀察研究的病例數(shù)量尚較少，病例來(lái)源范圍受限，遠(yuǎn)期療效仍需作進(jìn)一步觀察。應(yīng)進(jìn)一步完善其基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究，提供可行的治療標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)臨床熱化療治療的規(guī)范化。

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