沈　浮，劉　凡，茅國新

(南通大學附屬醫(yī)院腫瘤化療科,江蘇 南通 226001)

培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非鱗型非小細胞肺癌的臨床觀察

沈浮，劉凡，茅國新

(南通大學附屬醫(yī)院腫瘤化療科,江蘇 南通 226001)

[摘要]目的觀察培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療老年晚期非鱗型非小細胞肺癌(NSCLC)的療效和毒副反應。方法收集45例經(jīng)病理組織學或細胞學確診的老年晚期非鱗型NSCLC患者，接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療，21 d為1周期，至少治療2周期，觀察療效和毒副反應。結(jié)果 所有患者均完成3～6周期化療，可評價療效。有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.8%；中位疾病無進展時間為6.8個月，1 a生存率為62.2%。ECOG評分0～1分者較2分者的疾病控制率高(P<0.05)；臨床分期Ⅲb期者較Ⅳ期者的疾病控制率高(P<0.05)。毒副反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對癥處理，不影響繼續(xù)化療。結(jié)論培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案治療老年晚期非鱗型NSCLC的療效確切，毒副反應輕，患者耐受性較好，值得臨床進一步研究推廣。

[關鍵詞]非小細胞肺癌；老年患者；培美曲塞；卡鉑

非小細胞肺癌的發(fā)病率及病死率占各種惡性腫瘤首位。從肺癌的病理分型來看，非鱗癌(主要是腺癌)所占的比例在增加，約占肺癌的50%左右[1]。有研究[2]報道，超過50%的肺癌患者年齡大于65歲，且確診時多數(shù)已為晚期，失去手術(shù)機會，全身化療為主的綜合治療是延長生存期、改善生活質(zhì)量的有效方法。有回顧性分析研究[3]顯示，年齡不是影響化療療效和預后的獨立影響因素。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物，能競爭性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程異常，從而抑制腫瘤細胞的生長。由于低毒性及良好的耐受性，培美曲塞廣泛用于非鱗型肺癌的一線、二線及維持治療，單藥有效率為8.3%[4]?？ㄣK為第2代鉑類化合物，能夠直接與細胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA從而抑制腫瘤生長。本文回顧性分析了我科應用培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療45例老年晚期非鱗型非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的療效和毒副反應，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料收集2010年3月至2013年6月南通大學附屬醫(yī)院腫瘤科收治的年齡大于65歲老年晚期非鱗型NSCLC患者45例，所有病例均經(jīng)病理組織學或細胞學檢查證實；年齡范圍65～85歲；TNM分期為Ⅲb～Ⅳ期；至少有1個按RESIST標準可測量或評估的靶病灶；ECOG評分0～2分；治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖檢查均正常。見表1。

1.2治療方法45例老年晚期非鱗型NSCLC患者均接受培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案化療?；煼桨笧椋号嗝狼c500 mg·m-2，靜滴10 min以上，d1；卡鉑AUC=5，靜滴，d1或d2，21 d為1周期，至少治療2周期，2周期無進展的患者給予4～6周期治療。用藥前1周開始補充葉酸500 μg·d-1，肌肉注射維生素B121 mg，每9周1次，直至化療結(jié)束后3周；用藥前口服地塞米松4.5 mg，每天2次，連服用3 d?；熐俺Ｒ?guī)應用5-HT3受體拮抗劑預防惡心嘔吐，加強對癥支持治療，必要時給予重組人粒細胞集落刺激因子治療。

表1　45例老年晚期非鱗型NSCLC患者的一般資料

1.3療效和毒副反應評估每2周期根據(jù)RESIST 1.1實體腫瘤評價標準進行療效評價，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。以CR+PR計算有效率，以CR+PR+SD計算疾病控制率。疾病無進展生存時間被定義為從化療開始至疾病進展或死亡的時間。觀察臨床受益反應(CBR)，包括疼痛評分和鎮(zhèn)痛藥用量、KPS評分、體質(zhì)量變化3項指標，其中止痛有效：疼痛評分降低50%或鎮(zhèn)痛藥用量減少50%，至少持續(xù)4周；KPS評分有效：評分至少增加20分以上持續(xù)4周；體質(zhì)量增加7%以上。至少1項改善為有效，3項全部穩(wěn)定為穩(wěn)定，1項惡化為無效。按照CTCAE v4.0進行毒副反應評價，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計學處理應用SPSS 13.0進行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結(jié)果

2.1療效45例患者均完成3～6周期化療，可評價療效。全組患者中無CR病例，PR 12例，SD 21例，PD 12例，有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.6%；至隨訪截止時間，42例患者進展，35例患者死亡，中位疾病無進展時間為6.8個月(95%CI:5.7～7.3個月)，1 a生存率為62.2%。

2.2亞組分析結(jié)果根據(jù)性別、年齡、ECOG評分、惡性胸腔積液、腦轉(zhuǎn)移等指標分層分析：ECOG評分0～1分者疾病控制率為79.3%，較2分者的43.8%高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；臨床分期Ⅲb期者的疾病控制率為76.9%，較Ⅳ期者的37.5%高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；不同年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位間疾病控制率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。

2.3毒副反應毒副反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對癥處理，不影響繼續(xù)化療。全組出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細胞減少6例，經(jīng)使用造血細胞集落刺激因子均能恢復正常。其余非血液學毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關性死亡，患者依從性明顯提高。見表2。

表2　培美曲塞聯(lián)合卡鉑治療45例

3討論

老年晚期NSCLC患者體力情況欠佳，多同時合并心肺方面疾病，其肝、腎及骨髓造血功能下降，耐受抗腫瘤治療的能力降低，需要找到一種有效且毒副反應輕的治療方法。培美曲塞是一種新型抗葉酸代謝細胞毒藥物，能競爭性抑制胸腺嘧啶合成酶、二氫葉酸還原酶及甘氨酰胺核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶等葉酸依賴性酶，造成葉酸代謝和核苷酸合成過程異常，使得腫瘤細胞的增殖停滯于S期，從而抑制腫瘤細胞的生長。JMDB研究是一項培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示該方案療效不劣于其他3代化療藥物聯(lián)合鉑類方案，且毒副反應輕，耐受性好，在對晚期肺腺癌亞組的分析中發(fā)現(xiàn)：中位生存時間為12.6個月，顯示出明顯的治療優(yōu)勢[5]?；诖?，美國FDA于2008年9月批準了其與順鉑聯(lián)合一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗型NSCLC的適應證。國內(nèi)王偉等[6]對63例復發(fā)轉(zhuǎn)移性NSCLC患者給予培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑二線治療，結(jié)果顯示，中位生存時間為5.0個月，其中鱗癌組為3.0個月，腺癌組為5.5個月；Ⅲ、Ⅳ度中性粒細胞減少和胃腸道反應發(fā)生率分別為12.7%和14.3%?？ㄣK為第2代鉑類化合物，能夠直接與細胞DNA的鏈間及鏈內(nèi)交聯(lián)，破壞DNA從而抑制腫瘤生長，相對于順鉑有較低的胃腸道反應和腎、耳毒性，不需水化，按AUC給藥實現(xiàn)個體化，療效和安全性得到保障。因此，臨床上多采用卡鉑替代順鉑組成聯(lián)合方案治療老年晚期NSCLC，使得患者有更好的依從性。Metro等[7]報道的培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案治療晚期NSCLC的研究中，包括58例肺腺癌和13例肺鱗癌患者，有效率為42.5%，疾病控制率為77.5%，中位疾病無進展時間為5.8個月，Ⅲ、Ⅳ度血液學毒性發(fā)生率為7.5%。Kim等[8]報道：應用培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案一線治療51例非鱗型NSCLC的前瞻性研究數(shù)據(jù)顯示，有效率和中位疾病無進展時間分別為51%和6.3個月，高于該方案二線治療的療效。

本研究應用培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療45例老年晚期非鱗型NSCLC患者，分析結(jié)果顯示，有效率為26.7%，疾病控制率為73.3%，臨床受益有效率為75.6%；中位疾病無進展時間為6.8個月(95%CI:5.7～7.3個月)，1 a生存率為62.2%。由于本研究入組均為非鱗型NSCLC，因此在近期療效和中位疾病無進展時間方面較上述報道略高。本研究亞組分析結(jié)果顯示培美曲塞聯(lián)合卡鉑方案對體力情況較好的患者效果更好。該方案毒副反應主要為骨髓抑制、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性，多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對癥處理，不影響繼續(xù)化療。全組出現(xiàn)Ⅲ度以上中性粒細胞減少6例，經(jīng)使用造血細胞集落刺激因子均能恢復正常。其余非血液學毒性多為Ⅰ、Ⅱ度，患者可以耐受，經(jīng)對癥處理，不影響繼續(xù)化療，未出現(xiàn)化療相關性死亡，患者依從性明顯提高。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療老年晚期非鱗型NSCLC療效肯定，毒副反應輕，老年患者依從性、耐受性好，值得臨床進一步推廣。

參考文獻：

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DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.05.008

[中圖分類號]R734.2;R730.53

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)05-0390-04

作者簡介：沈浮(1971-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科臨床工作。E-mail:sf1130@126.com

(收稿日期：2015-03-10)

Pemetrexed Combined with Carboplatin in the Treatment of
Elderly Patients with Advanced Non-squamous Non-small Cell Lung Cancer

Shen Fu,Liu Fan,Mao Guoxin

(DepartmentofMedicalOncology,theAffiliatedHospitalofNantongUniversity,Nantong226001,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicities of pemetrexed combined with carboplatin in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC).MethodsForty-five elderly patients with advanced non-squamous NSCLC confirmed with pathology or cytology were received pemetrexed and carboplatin with 21 days as a cycle.Each patient received at least 2 cycles.The efficacy and toxicities were observed.ResultsThe efficacy of the 45 patients could be evaluated.The response rate was 26.7%,the disease control rate was 73.3%,the clinical benefit rate was 75.6%,the median progression free survival was 6.8 months,and the median 1-year survival rate were 62.2%.The disease control rate of patients with ECOG 0-1 was higher than that of patients with ECOG 2(P<0.05); The disease control rate of patients with clinical stage Ⅲb was

higher than that of patients with clinical stage Ⅳ(P<0.05).The major toxicities included marrow depression,gastrointestinal reaction and peripheral neurotoxicity.ConclusionPemetrexed combined with carboplatin is effective and tolerable in the treatment of elderly patients with advanced non-squamous NSCLC.

[Key words]non-small cell lung cancer; elderly patient; pemetrexed; carboplatin