馬來酸桂哌齊特聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變療效的Meta分析

蘇曉娟吳嵐

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院干診科，遼寧沈陽110001)

摘要〔〕目的以甲鈷胺為對照，對臨床使用馬來酸桂哌齊特(CPZD)治療糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的有效性、安全性、療效指標等進行評價。方法檢索Medline、CNKI、萬方、V1P等數(shù)據(jù)庫，收集相關的隨機臨床對照試驗研究，鑒定文獻質量，采用RevMan5.0進行Meta分析。結果共納入10篇文獻999例患者。Meta分析結果顯示：顯效分析中，合并的OR值為3.82(P<0.000 01)，有效分析中，合并的OR值為5.49(P<0.000 01)；神經(jīng)功能改善方面，正中神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度合并效應值WMD=5.05(P<0.0 00 01)，正中神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度合并效應值WMD=2.98(P<0.000 01)，腓神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度合并效應值WMD=3.8(P=0.02)，腓神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導速度合并效應值WMD=3.96(P=0.12)。結論與單獨使用甲鈷胺相比，采用CPZD聯(lián)合甲鈷胺的方法治療DPN更加有效，聯(lián)合用藥安全性仍有待進一步考證。

關鍵詞〔〕Meta分析；糖尿病周圍神經(jīng)病變；馬來酸桂哌齊特；甲鈷胺

中圖分類號〔〕R587.1〔

通訊作者：吳嵐(1966-)，女，教授，博士，碩士生導師，主要從事老年疾病的診治研究。

第一作者：蘇曉娟(1988-)，女，碩士，主要從事老年疾病的診治研究。

研究顯示〔1〕，代謝異常和血管損害對糖尿病周圍神經(jīng)病變(DPN)的發(fā)生和發(fā)展具有極其重要的作用。馬來酸桂哌齊特(CPZD)具有腺苷增效及擴血管作用，并可以改善血液流變學，能擴張小血管的平滑肌，解除毛細血管的痙攣，降低血管阻力，改善微循環(huán)灌注，同時抑制血小板聚集，增加細胞的韌性和變形能力，并降低血液黏度〔2〕。CPZD能明顯改善糖尿病雙下肢血管神經(jīng)病變患者的自覺癥狀，延緩其病變進展。雖然《中國2型糖尿病防治指南》〔3〕并未推薦CPZD用于DPN的治療，但目前我國有關CPZD治療DPN研究已經(jīng)開展，且均為小規(guī)模的臨床觀察，研究質量參差不齊。為此，本文擬通過Meta分析對其臨床療效及安全性進行評價，進一步認識CPZD在治療DPN方面的臨床效果。

1資料與方法

1.1資料來源在CNKI 中跨庫檢索Medline、萬方、VIP、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)庫以及中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫，選時間跨度為2000年1月至2012年10月的文獻，以“馬來酸桂哌齊特”和“糖尿病周圍神經(jīng)病變”為檢索詞進行檢索。末次檢索時間2012年10月15日。

1.2文獻納入標準將DNP患者分為CPZD、甲鈷胺聯(lián)合治療組和甲鈷胺組，選擇比較腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺和運動神經(jīng)傳導速度變化、不良反應和療效為主要評價目的的試驗文獻。糖尿病的診斷按照世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年有關糖尿病的診斷與分類標準和國內(nèi)DPN診斷標準進行判斷；排除妊娠患者嚴重心、肝、腎功能不全者，患有其他嚴重糖尿病并發(fā)癥的患者，以及其他疾病所致的周圍神經(jīng)病變患者。臨床治療療效評定標準：顯效為自覺癥狀消失，膝、腱反射基本恢復正常，肌電圖顯示神經(jīng)傳導速度(NCV)增加，即NCV>5 m/s 或恢復正常；有效為自覺癥狀明顯減輕，膝、腱反射未完全恢復正常，NCV<5 m/s；無效為治療前后無明顯變化。

1.3文獻剔除標準未以研究CPZD聯(lián)合甲鈷胺治療DPN為研究目的的文獻；臨床對照試驗期間除控制血糖的基本治療外無法排除其他神經(jīng)疏導和修復治療的文獻；對照組為維生素B族或其他活血化瘀類中藥注射劑的文獻；每組例數(shù)過少(n<20)的文獻；重復發(fā)表或有數(shù)據(jù)抄襲嫌疑的文獻。

1.4文獻質量評價與數(shù)據(jù)提取文獻質量評價包括：隨機方法是否正確；是否采用盲法；是否做到分配隱藏；有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向性處理(ITT)。所有質量標準均滿足者，評為A級；如其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，評為B級；如其中任何一條或多條完全不滿足(未使用或不正確)，評為C級。根據(jù)治療對各周圍神經(jīng)速度改善的影響進行分組。

1.5統(tǒng)計學處理采用RevMan5.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。對能獲得足夠信息的資料采取意向性處理。連續(xù)性數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果用加權均數(shù)差表示；二分類變量則用比值比(OR)表示。文獻間異質性檢驗用χ2檢驗；無異質性則采用固定效應模型；有異質性則選用隨機效應模型;若異質性明顯只能進行定性描述(定性系統(tǒng)評價)；潛在的發(fā)表偏倚，引用漏斗圖分析；若異質性源于低質量研究，則進行敏感性分析。

2結果

2.1初篩結果經(jīng)檢索得到73篇，排除不符合納入標準的文獻，最后納入10篇文獻，共999例患者。

2.2納入研究的基本情況及方法學質量評價所納入的10篇研究中，均未描述隨機方法，也無隨機方案是否隱藏等方面信息。所有研究均沒有對有無退出或失訪作出說明。所有研究質量均為低質量研究。見表1。

2.3合并分析

2.3.1治療顯效性比較的結果療效的比較納入臨床顯效性分析的研究有9項，共有939例參與納入研究。其中治療組534例，對照組405例。各試驗間經(jīng)檢驗無異質性(P=0.35>0.05)，采用固定效應模型進行分析，合并的OR值為3.82，95%CI〔2.86，5.09〕(P<0.000 01)，合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側(圖1)。說明試驗組干預較對照組干預對DNP療效更優(yōu)。

表1　納入研究的例數(shù)及治療方案

圖1　CPZD和甲鈷胺聯(lián)合用藥顯效性 Meta分析的森林圖

2.3.2治療有效性比較的結果療效的比較納入臨床有效性分析的研究有9項，共有939例參與納入研究。其中治療組534例，對照組405例。各試驗間經(jīng)檢驗無異質性(P=0.45>0.05)，采用固定效應模型進行分析，合并的OR值為5.49，95%CI〔3.80，7.93〕(P<0.000 01)，合并分析結果表明，菱形完全在垂直線的右側(圖2)。說明試驗組干預較對照組干預對DNP療效更優(yōu)，CPZD聯(lián)合甲鈷胺治療DNP的有效率顯著高于甲鈷胺單獨治療。

圖2　CPZD和甲鈷胺聯(lián)合用藥有效性 Meta分析的森林圖

2.3.3NCV改善情況的比較結果所納入的各個試驗在NCV改變方面的研究對象并不完全統(tǒng)一,測量值包括感覺神經(jīng)傳導速度(SNCV)和運動神經(jīng)傳導速度(MNCV)。涉及最多的是腓神經(jīng)和正中神經(jīng)的NCY變化。其中腓神經(jīng)有6篇，其余均有5篇。本文對腓神經(jīng)及正中神經(jīng)重點分析。見圖3、4。

圖3　治療后正中神經(jīng)MNCV改變情況對比 Meta分析的森林圖

圖4　治療后正中神經(jīng)SNCV改變情況對比 Meta分析的森林圖

2.3.3.1正中神經(jīng)MNCV納入文獻中有5個試驗對正中神經(jīng)MNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，χ2=83%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為5.05，95%CI〔3.17，6.94〕，顯著性檢驗Z=5.25，P<0.000 01，森林圖中菱形完全位于垂直線右邊，表明CPZD聯(lián)合甲鈷胺對增加正中神經(jīng)MNCV顯著優(yōu)于對照組。

2.3.3.2正中神經(jīng)SNCV納入文獻中有5個試驗對正中神經(jīng)SNCV的改善情況進行了評價，各研究間無異質性(P=0.17，χ2=37%)。采用固定效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為2.98，95%CI[2.35，3.60]，顯著性檢驗Z=9.34，P<0.000 01，其森林圖(圖4)中菱形完全位于垂直線右邊。表明CPZD聯(lián)合甲鈷胺對增加正中神經(jīng)SNCV顯著優(yōu)于對照組。

2.3.3.3腓神經(jīng)MNCV納入文獻中有6個試驗對腓神經(jīng)MNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，χ2=96%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為3.80，95%CI〔0.48，7.11〕，顯著性檢驗Z=2.25，P=0.02，森林圖顯示菱形位于垂直線的右邊。表明聯(lián)合組對增加腓神經(jīng)運動神經(jīng)傳導速度顯著優(yōu)于對照組。

2.3.3.4腓神經(jīng)SNCV納入文獻中5個試驗對腓神經(jīng)SNCV的改善情況進行了評價，各研究間有統(tǒng)計學異質性(P<0.000 01，χ2=98%)。采用隨機效應模型進行Meta分析，WMD的合并值為3.96，95%CI〔-1.02，8.94〕，顯著性檢驗Z=1.56，P=0.12，無統(tǒng)計學意義，不能說明聯(lián)合組對增加腓神經(jīng)SNCV顯著優(yōu)于對照組。但森林圖顯示菱形位于垂直線的右邊。導致這種結論產(chǎn)生的原因可能有：納入相關性分析文獻僅有5篇，涉及數(shù)據(jù)較少；納入分析的所有研究之間存在的臨床差異和研究者進行數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計學差異。需要更多一線醫(yī)療工作者提供量大質優(yōu)的隨機對照試驗和臨床對照試驗報告。

2.3.4納入試驗的發(fā)表性偏移繪制漏斗圖至少應在5個點以上〔14〕，故本文只繪制了聯(lián)合治療DPN顯效性和有效性的數(shù)據(jù)漏斗圖。圖5為顯效性分析的漏斗圖，圖6為有效性分析的漏斗圖，兩圖顯示各點分布對稱性不是很強，因而認為存在一定的發(fā)表性偏倚。

2.3.5敏感性分析因文中所納入的文獻均為低質量文獻，在本次研究中，計量資料研究均采用了優(yōu)勢比(OR)，而對于前瞻性隨機對照試驗，相對危險度(RR)和風險差異(RD)則更加適用。RR為相對比值，是治療組與對照組的結局發(fā)生率之比，一般來說當OR

圖5　顯效性分析的漏斗圖

2.3.6不良反應所納入的文獻中僅有2篇提到相關不良反應，但均無不良反應發(fā)生。因此無法進行Meta分析。

圖6　有效性分析的漏斗圖

基礎分析(OR)OR P值相對危險度(RR)RR P值風險差異(RD)RD P值顯效性3.82<0.000012.17<0.000010.31<0.00001有效性5.49<0.000011.41<0.000010.26<0.00001

3討論

CPZD在歐洲、日本等發(fā)達國家應用廣泛，并已成為治療心腦血管疾病的一線藥物。近年來，隨著對其研究的不斷深入，臨床用途越來越廣泛，其對心腦血管疾病、糖尿病引起的微循環(huán)障礙、顱腦損傷及其他外周血管性疾病等均具有良好療效〔2〕。文中臨床療效Meta分析結果顯示CPZD聯(lián)合甲鈷胺治療DNP療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，且95%CI檢驗具有較好的精密性，敏感性分析亦顯示了結果的穩(wěn)定可靠。另外，Meta分析結果也顯示CPZD聯(lián)合甲鈷胺可顯著增加周圍神經(jīng)傳導速度。藥物使用安全性方面，由于所有研究療程較短、均未隨訪，且均為提到不良反應的發(fā)生事件，因此其安全性還需進一步觀察評價。CPZD說明書注明的常見不良反應為粒細胞減少，胃腸功能紊亂，頭暈，頭痛，失眠，皮疹，肝酶升高等，臨床使用中應注意。由于本次納入研究的文獻質量普遍較低且存在發(fā)表偏倚可能性大，直接影響了Meta分析結果的可靠性。因此，需要進一步驗證CPZD聯(lián)合甲鈷胺治療DNP的臨床療效及安全性，尚需進行設計合理、執(zhí)行嚴格、多中心大樣本且隨訪時間足夠的隨機雙盲對照試驗，使分析更具有說服力。

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〔2013-07-13修回〕

(編輯安冉冉/曹夢園)