李衛(wèi)萍，顧復(fù)生，李虹偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院心血管中心，北京 100050;通訊作者:E-mail:lhw19656@sina．com)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，繼而發(fā)生血管痙攣、局部血小板黏附聚集及血栓形成，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流顯著減少或完全中斷而引起的一組急性或亞急性心肌缺血的臨床綜合征。凝血和纖溶系統(tǒng)異常是ACS發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是對(duì)ACS進(jìn)行診斷、危險(xiǎn)分層、療效及預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物［1］。2型糖尿病是冠心病的等危癥，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的冠狀動(dòng)脈斑塊具有更大的脂質(zhì)核心、更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激負(fù)荷及炎癥浸潤，更易發(fā)生潰瘍破裂及冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。已有研究表明單純2型糖尿病患者血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，但尚不明確ACS合并與未合并2型糖尿病患者的凝血纖溶功能是否存在顯著差異，以及與預(yù)后的相關(guān)性。DIC全套是目前臨床應(yīng)用最廣泛的凝血功能檢查，主要包括:凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)，抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ，ATⅢ)，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(fibrin degradation products，F(xiàn)DP)，D- 二聚體(D-dimer)。全球急性冠脈綜合征注冊(the global registry of acute coronary events，GRACE)危險(xiǎn)評(píng)分被認(rèn)為是最有效的預(yù)測ACS死亡風(fēng)險(xiǎn)的工具［2］。本研究旨在觀察ACS合并2型糖尿病患者的凝血功能狀態(tài)及其與GRACE危險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性。

1 資料與方法

1．1 一般資料

入選2012-06～2012-11在我院心內(nèi)科住院的ACS患者320例，其中2型糖尿病患者(DM組)126例，男性78例，女性48例，年齡27-90歲;非2型糖尿病患者(NDM組)174例，男性128例，女性46例，年齡38-88歲。所有患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少一支血管狹窄≥50%。ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合2007年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)、美國心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)、美國心臟學(xué)會(huì)(AHA)發(fā)布的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)。2型糖尿病診斷符合2012年ADA糖尿病診療指南:①HbA1C≥6．5%;或②空腹血糖≥7．0 mmol/L;或③OGTT的 2小時(shí)血糖≥11．1 mmol/L;或④伴有高血糖典型癥狀或高血糖危癥的患者，隨機(jī)血糖≥11．1 mmol/L。在無明確高血糖時(shí)，應(yīng)重復(fù)檢測證實(shí)標(biāo)準(zhǔn)①-③。同時(shí)還包括有2型糖尿病史，目前正使用胰島素或降糖藥或非藥物方式控制血糖的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):1型糖尿病，感染性疾病，肝功能衰竭，自身免疫疾病，惡性腫瘤，血液系統(tǒng)疾病，近3個(gè)月腦梗死、周圍動(dòng)脈栓塞、手術(shù)及外傷史。

1．2 檢測指標(biāo)及方法

入院即刻采集取5 ml外周靜脈血加入0．109 mol/L枸櫞酸鈉抗凝，送我院檢驗(yàn)科檢測DIC全套，采用法國STAGO公司的STAR全自動(dòng)血凝分析儀及配套試劑測定。于入院次日清晨采集空腹外周靜脈血，使用日本OLYMPUS AU640全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行肝功能、腎功能、血糖等生化指標(biāo)測定。檢測過程嚴(yán)格按照試劑及儀器使用說明書進(jìn)行。

1．3 GRACE危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)

所有患者根據(jù)年齡、心率、收縮壓、心功能Killip分級(jí)、心臟驟停、ST段偏移、血清肌酐和心臟生化標(biāo)記物進(jìn)行GRACE評(píng)分，具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1［3］。積分≤108分為低危，109-140為中危，＞140分為高危。

表1 GRACE危險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)Table 1 GRACE risk score system

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2．1 一般臨床資料比較

與NDM組相比，ACS-DM組中女性比例及GRACE評(píng)分更高(P＜0．05)，在年齡、吸煙飲酒史、既往心梗及腦卒中史，肝功能和腎功能方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0．05，見表2)。

表2 兩組一般臨床資料比較Table 2 Comparison of general clinical data between two groups

2．2 DM組與NDM組的凝血功能指標(biāo)比較

DM組的血漿Fib和FDP水平顯著高于NDM組(P ＜0．01 或 P ＜0．05)，血漿 PT、PTA、APTT、ATⅢ、D-dimer水平兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05，見表3)。

2．3 DM組中不同GRACE危險(xiǎn)分層患者的一般資料及凝血功能指標(biāo)比較

GRACE評(píng)分低危與高危組的男性比例、入院和空腹血糖水平，以及凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。GRACE評(píng)分高危組的空腹血糖、Fib、FDP及D-dimer水平均顯著高于低危組，ATⅢ水平顯著低于低危組(P＜0．05或P＜0．01)。與中危組相比，高危組的 ATⅢ水平明顯降低(P＜0．01)，D-dimer水平明顯升高(P ＜0．05，見表4)。

表3 DM組與NDM組凝血功能指標(biāo)的比較(±s)Table 3 Comparison of coagulation function parameters between two groups(±s)

表3 DM組與NDM組凝血功能指標(biāo)的比較(±s)Table 3 Comparison of coagulation function parameters between two groups(±s)

與 NDM 組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01

組別 n PT(s) APTT(s) Fib(g/L) ATⅢ (%) FDP(μg/ml)D-dimer(mg/L)NDM 組 174 12．08 ±6．63 29．26 ±15．26 3．10 ±0．85 84．44 ±14．85 2．03 ±2．93 1．08 ±1．39 DM 組 126 11．59 ±1．00 29．28 ±10．53 3．39 ±0．93＊＊ 86．46 ±14．77 2．19 ±2．63*1．15 ±1．45

表4 不同GRACE危險(xiǎn)分層患者的一般資料及凝血功能指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of general clinical data and coagulation function parameters among groups with different GRACE score(±s)

表4 不同GRACE危險(xiǎn)分層患者的一般資料及凝血功能指標(biāo)比較(±s)Table 4 Comparison of general clinical data and coagulation function parameters among groups with different GRACE score(±s)

與低危組比較，*P ＜0．05，＊＊P ＜0．01;與中危組比較，#P ＜0．05，##P ＜0．01

指標(biāo) 低危組(n=34) 中危組(n=38) 高危組(n=54)男性［例(%)］24(70．6) 22(57．9) 32(59．3)入院即刻血糖(mmol/L) 10．12 ±3．74 10．55 ±4．72 12．27 ±5．34空腹血糖(mmol/L) 7．21 ±2．27 8．06 ±3．79 8．91 ±3．85*PT(s) 11．14 ±0．83 11．56 ±0．70 11．90 ±1．17 APTT(s) 27．61 ±3．48 31．25 ±18．03 28．95 ±4．76 Fib(g/L) 3．02 ±0．79 3．39 ±0．92 3．61 ±0．96＊＊ATⅢ (%) 92．68 ±12．62 88．48 ±13．65 81．13 ±15．12＊＊##FDP(μg/ml) 1．02 ±0．59 2．04 ±2．45 3．05 ±3．21＊＊D-dimer(mg/l) 0．75 ±1．12 0．89 ±0．64 1．59 ±1．89*#

2．4 相關(guān)性分析

DM組中GRACE危險(xiǎn)評(píng)分與Fib、FDP和D-dimer成顯著正相關(guān)，r分別為 0．275(P ＜0．01)、0．608(P ＜0．01)和0．408(P ＜0．01)，與 ATⅢ成顯著負(fù)相關(guān)(r=-0．376，P ＜0．01)。

3 討論

許多基礎(chǔ)與臨床研究顯示2型糖尿病與心血管疾病之間可能存在著共同的發(fā)病基礎(chǔ)。近年來ACS合并2型糖尿病的發(fā)生率日益增加，而且死亡率明顯高于未合并糖尿病的患者，預(yù)后更差，糖尿病本身存在的炎癥、氧化應(yīng)激及凝血纖溶系統(tǒng)異常可能是加劇ACS發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制。如何對(duì)ACS合并2型糖尿病進(jìn)行更有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有待于深入研究的臨床重要問題。

DIC全套包括了臨床常用的凝血纖溶功能指標(biāo)。PT反映外源性凝血系統(tǒng)有無異常，并與INR聯(lián)合作為口服華法林抗凝劑的監(jiān)控指標(biāo)。APTT是反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較為敏感的篩選試驗(yàn)，臨床常用于肝素治療的監(jiān)控。ATⅢ是絲氨酸蛋白酶抑制物超家族中的成員，占抗凝血酶活性的64%-70%，是血漿中抑制凝血的關(guān)鍵物質(zhì)，血漿ATⅢ的缺乏可導(dǎo)致血栓的形成。Fib是由肝臟合成的一種急性時(shí)相蛋白，是凝血系統(tǒng)中的“中心”蛋白質(zhì)，在凝血酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白單體，繼而交聯(lián)為纖維蛋白，是血漿中重要的凝血因子，并可誘導(dǎo)血小板聚集，刺激因子相關(guān)抗原(vWF)釋放。同時(shí)高濃度Fib還通過損害內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)膽固醇浸潤，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣斑塊巨噬細(xì)胞帽的滲透性改變和斑塊變薄，更易發(fā)生潰瘍和血栓形成，被認(rèn)為是識(shí)別斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志物［4］。D-二聚體是血液中纖維蛋白單體經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)活化的纖溶酶水解產(chǎn)生的特異降解產(chǎn)物，其質(zhì)量濃度的增加反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，是診斷血栓形成的重要分子標(biāo)志物。FDP是在纖溶亢進(jìn)時(shí)產(chǎn)生的纖溶酶的作用下，纖維蛋白或纖維蛋白原被分解后產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的總稱。FDP升高，表示纖溶活性增強(qiáng)，體內(nèi)存在著活躍的纖維蛋白降解過程。

既往研究表明Fib可用于ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估［5］，并可以預(yù)測40歲以下人群急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)［6］。接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性ST段抬高性心肌梗死患者入院時(shí)的D-dimer高水平與院內(nèi)心血管死亡和6個(gè)月的全因死亡密切相關(guān)［7］。Isordia-Salas等［8］研究顯示，無心血管疾病的2型糖尿病人群的Fib水平升高，存在血栓前狀態(tài)。Hong等［9］學(xué)者報(bào)道2型糖尿病患者的Fib水平與糖化血紅蛋白、Gensini積分相關(guān)，可預(yù)測冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度。本研究顯示與未合并2型糖尿病的ACS患者相比，合并糖尿病的ACS患者體內(nèi)Fib和FDP水平明顯升高，說明這組患者存在更顯著的高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，內(nèi)皮受損及炎癥反應(yīng)更嚴(yán)重，更易于出現(xiàn)斑塊破裂及新鮮血栓形成，與近期國外的一些研究結(jié)果相似。Paul等［10］研究發(fā)現(xiàn)ACS合并代謝綜合征患者的Fib水平升高，并與超敏C反應(yīng)蛋白正相關(guān)。Neergaard-Petersen等［11］研究結(jié)果顯示糖尿病合并冠心病時(shí)，纖溶時(shí)間延長，F(xiàn)ib水平增加。ACS合并2型糖尿病患者存在更明顯的凝血纖溶系統(tǒng)功能異常，其可能機(jī)制是:糖尿病發(fā)生機(jī)制中的重要因素，胰島素抵抗和慢性炎癥反應(yīng)，不僅加重動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展，同時(shí)也導(dǎo)致凝血因子濃度及活性增加，抗凝及纖溶活性降低［12］。

GRACE評(píng)分是經(jīng)過了多個(gè)國家、多個(gè)研究的實(shí)踐以及充分論證的一項(xiàng)評(píng)分工具。它能很好地區(qū)分ACS高危和低危患者，為院內(nèi)及出院后6個(gè)月發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)提供最有力的預(yù)測，有助于制定最佳的治療策略，改善患者預(yù)后。本研究根據(jù)GRACE評(píng)分將ACS合并2型糖尿病的患者分為高危、中危、低危3組，結(jié)果顯示高危組患者存在更明顯的凝血纖溶系統(tǒng)異常，體現(xiàn)在Fib、FDP及D-dimer水平均顯著升高，ATⅢ水平顯著降低。相關(guān)性分析顯示GRACE危險(xiǎn)評(píng)分與ATⅢ、Fib、FDP、D-dimer都密切相關(guān)，提示高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的程度可以預(yù)測ACS合并2型糖尿病患者早期發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，合并2型糖尿病的ACS患者體內(nèi)凝血纖溶功能異常更明顯，血栓負(fù)荷更重，且與預(yù)后密切相關(guān)。因此對(duì)于2型糖尿病患者，應(yīng)常規(guī)檢測凝血功能，以便于充分了解患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)以及判斷血栓前狀態(tài)的程度，盡早啟動(dòng)必要的抗栓治療，預(yù)防ACS的發(fā)生。對(duì)于合并2型糖尿病的ACS患者，則應(yīng)更早檢測凝血指標(biāo)并進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測，選擇最佳抗栓治療方案，有助于降低死亡風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后。

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