李正超，劉　璐，張　娟，李靈芝

局部止血材料研究新進展

李正超，劉璐，張娟，李靈芝

介紹了正在研究或已投入使用的具有代表性的止血材料，著重闡述了不同止血材料的止血機理、止血性能及其優(yōu)勢與不足，指出價格低廉、資源豐富、生物安全的高分子材料更受研究者的青睞，將成為止血材料研究的主要對象，旨在為外科醫(yī)生了解止血材料的止血特性、掌握正確的使用方法、充分發(fā)揮其止血效果提供一定的參考，同時也為藥學(xué)工作者進一步研究新型止血材料提供借鑒。

止血材料；創(chuàng)傷；殼聚糖；沸石

0　引言

出血是創(chuàng)傷發(fā)生后最常見的臨床表現(xiàn)之一，而出血失控被認為是導(dǎo)致傷員現(xiàn)場死亡的首要原因[1]。如何在現(xiàn)場對傷員出血進行有效控制，穩(wěn)定傷情，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件已經(jīng)成為擺在醫(yī)學(xué)工作者面前亟須解決的重要課題。目前，國內(nèi)外研究的止血材料主要包括蛋白質(zhì)類、多糖類等有機止血材料和沸石、高嶺土等無機止血材料。本文根據(jù)文獻報道，著重對近期正在研究及已經(jīng)使用的止血材料進行簡要綜述。

1　有機止血材料

1.1蛋白質(zhì)類

1.1.1纖維蛋白膠（fibrin glue，F(xiàn)G）

纖維蛋白膠主要由人或哺乳動物血漿制備的纖維蛋白原（含有凝血因子Ⅻ、纖維結(jié)合蛋白及適量的抑肽酶）和凝血酶濃縮物組成（如圖1（a）所示）。其止血機制是通過高濃度的纖維蛋白原和凝血因子模擬機體凝血的第3階段，形成一層纖維蛋白膜，黏附在創(chuàng)面上而達到止血作用。Agarwal等[2]研究了纖維蛋白膠對于大鼠大腦表面出血的止血作用，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白膠所需止血時間較常規(guī)止血方法顯著縮短。纖維蛋白膠具有良好的止血效果，但由于其來源于血液制品，存在著資源匱乏、安全性不高等問題。Carlson等[3]制備了重組人纖維蛋白膠并與人的纖維蛋白膠進行止血功效的比較，發(fā)現(xiàn)重組人纖維蛋白膠的止血評價分數(shù)相當(dāng)于或者高于人的纖維蛋白膠。重組人纖維蛋白膠成為能夠解決上述問題最具前景的替代品。

1.1.2膠原蛋白（collagen）與明膠（gelatin）

膠原蛋白是一種來源廣泛、止血性能優(yōu)良的可降解生物材料，早在1953年就有報道用膠原蛋白來止血（如圖1（b）所示）。膠原蛋白的止血機理主要是通過引起血小板聚集來縮短血栓形成時間，從而達到止血目的。Qerimi等[4]通過對膠原蛋白和氧化纖維素在旁路動脈心臟搭橋手術(shù)中止血作用的比較發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白組止血時間短，出血量少。膠原蛋白海綿在臨床應(yīng)用取得了較好療效，但單獨應(yīng)用膠原蛋白還存在力學(xué)性能差、溶解速度太快等缺點，因此常與其他創(chuàng)面止血材料合用，比如殼聚糖。

明膠是膠原的一種水解產(chǎn)物，同樣具有良好的止血效果，廣泛應(yīng)用于臨床（如圖1（c）所示）。明膠按其形態(tài)分類主要有明膠海綿、明膠粉末及明膠顆粒3種形式。明膠海綿（gelatin sponge）的多孔結(jié)構(gòu)可吸收重于自身45倍的血液，并激活血小板，促進凝血塊形成，達到止血目的。單獨使用明膠止血效果較差，與凝血酶合用后可明顯提高止血效果。Raga等[5]在利用明膠-凝血酶減少子宮肌瘤切除術(shù)的出血實驗中發(fā)現(xiàn)，明膠-凝血酶復(fù)合止血材料的使用能夠明顯減少術(shù)中及術(shù)后出血量。

圖1　蛋白質(zhì)類止血材料

1.2多糖類

1.2.1殼聚糖（chitosan，CS）

殼聚糖是一種特殊的堿性多糖，是甲殼質(zhì)脫乙?；某跫壯苌铮哂辛己玫纳锵嗳菪院蜕锟山到庑?。殼聚糖止血機理較為復(fù)雜，至今仍沒有定論。通過促進血液中紅細胞的聚集以及血小板的黏附和聚集，實現(xiàn)止血是目前較為公認的止血機理。近年來，對殼聚糖止血性能的研究越來越多，以殼聚糖為原料生產(chǎn)的止血材料也被廣泛應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域（如圖2（a）所示）。Kunio等[6]研究了殼聚糖止血敷料Celox對豬不受控制出血模型的止血效果，結(jié)果顯示，Celox較Combat以及標準紗布能夠顯著縮短止血時間，減少失血量。Misgav等[7]評價了殼聚糖敷料對于兒科患者外部出血的治療效果，在對6個出血病例使用HemCon的殼聚糖止血敷料后，有4例出血迅速緩解并停止，除去敷料后，無再出血及皮膚局部不良反應(yīng)的發(fā)生。殼聚糖止血性能優(yōu)勢明顯，但隨著殼聚糖臨床應(yīng)用的不斷推廣，發(fā)現(xiàn)單純使用殼聚糖的止血效果有限，特別對于廣泛出血創(chuàng)面的止血效果不甚理想，改性殼聚糖、殼聚糖納米纖維材料以及殼聚糖復(fù)合止血材料逐漸引起人們的關(guān)注。

殼聚糖改性主要包括親水性、疏水性以及兩親性改性3個方面。CHEN等[8]在小鼠皮膚創(chuàng)傷模型中評價了親水性改性的殼聚糖（聚乙二醇（PEG）-殼聚糖水凝膠）止血敷料，結(jié)果顯示，該敷料能夠吸收或除去傷口滲出物，且具有良好的氣體交換能力，加速傷口愈合。de Castro等[9]利用豬的動脈出血模型測定了疏水性改性的殼聚糖海綿的止血效果，結(jié)果顯示，改性的HM-殼聚糖海綿的止血效果優(yōu)于未改性的殼聚糖及標準紗布，具有控制動脈活動性出血的能力。Shelma等[10]利用硫代和月桂?；〈鷮ぞ厶沁M行兩親性修飾得到月桂?；蛩崦撘阴ぞ厶牵↙SCS），顯著增強了殼聚糖的血液相容性。

殼聚糖納米纖維及殼聚糖復(fù)合止血材料近年來也有較多的研究。在對殼聚糖納米纖維的研究中，GU等[11]利用超聲增大殼聚糖納米纖維材料孔隙率，并探究其止血效能和促進傷口愈合能力，結(jié)果顯示，超聲的殼聚糖納米纖維材料的血液凝固效率比Surgicel的可吸收止血紗布以及殼聚糖海綿的效率高1.35和3.41倍。殼聚糖復(fù)合止血材料種類較多，主要包括多孔硅-殼聚糖、中藥-殼聚糖、西藥-殼聚糖復(fù)合止血材料。Sambasivan等[12]研究了止血敷料對豬腹股溝損傷模型的止血效果，結(jié)果顯示，多孔硅-殼聚糖較ChitoFlex（HemCon繃帶）以及標準紗布能夠顯著減少治療后失血量，具有更優(yōu)的止血效果。Gopalakrishnan[13]、LI[14]等分別在殼聚糖中加入鞣花酸和氨甲環(huán)酸作為抗出血劑，均取得了較好的效果。

圖2　多糖類止血材料

1.2.2海藻酸鈣（calcium alginate）

海藻酸鈣是一種從海草中分離提取的多糖，其止血機理主要在于海藻酸鈣纖維中的鈣與血液中的鈉離子發(fā)生離子交換，使水不溶性的海藻酸鈣轉(zhuǎn)變成水溶性的海藻酸鈉，吸收大量水分形成凝膠，發(fā)揮止血作用。Tak?n等[15]利用大鼠脾臟損傷模型對海藻酸鈣的止血能力進行了評價，證實了海藻酸鈣良好的止血性能。目前，單獨使用海藻酸鈣大多是針對小面積的創(chuàng)傷出血，其對于大出血的控制能力較弱，需與其他止血材料合用。

1.2.3微孔多糖止血球（microporous polysaccharide hemospheres，MPH）

微孔多糖止血球是從植物淀粉中提取的經(jīng)交叉乳化處理制成的直徑大小一致、表面有許多球形顆粒的微孔多糖止血顆粒（如圖2（b）所示）。其止血機理是利用微孔多糖止血顆粒的分子篩，迅速吸收血液中的水分，并將血液中各種凝血成分聚集在顆粒表面，形成一種凝膠狀混合物，達到即刻止血的功效。因其止血效果顯著，且具有生物可吸收性與良好的生物相容性，近年來也成為研究的熱點。Antisdel等[16-17]分別在2009年和2011年2次研究了MPH在治療鼻竇手術(shù)（endoscopic sinus surgery，ESS）出血中的應(yīng)用。研究證實了MPH能夠顯著減少ESS中的出血，而且使用MPH后不會因形成組織粘連而影響傷口愈合。Nunez-Nateras等[18]在機器人輔助前列腺切除術(shù)（robot-assisted radical pr-ostatectomy，R AR P）中初步考察了MPH的止血效果。術(shù)后結(jié)果顯示，MPH組較non-MPH組出血量明顯減少。Emmez等[19]則利用兔大腦損傷模型對MPH的療效及安全性進行了研究，并通過與氧化再生纖維素比較發(fā)現(xiàn)，MPH是一種對腦損傷模型出血的止血效果顯著、安全性好的高效止血劑，并且具有快速清除的優(yōu)點，能夠減少手術(shù)區(qū)域成像時偽像的形成。

1.2.4氧化纖維素（oxidized cellulose，OC）與氧化再生纖維素（oxidized regenerated cellulose，ORC）

氧化纖維素和氧化再生纖維素是棉纖維經(jīng)一氧化氮氧化處理后而獲得的一種可吸收性的局部止血材料。二者止血機制相同，均為具有酸性的羧基與血紅蛋白中Fe3+結(jié)合后，形成棕色黏性膠塊，封閉破損的毛細血管而止血。WU等[20]通過對其微觀結(jié)構(gòu)的研究，證實了該機制。盡管2種止血材料來源及止血機理相同，但在止血效果中卻有所差異。Lewis等[21]利用非肝素化的豬肝臟磨損出血模型及肝素化兔股動脈出血模型比較了氧化再生纖維素與氧化非再生纖維素的止血效果，研究結(jié)果顯示，氧化非再生纖維素的止血效果優(yōu)于氧化再生纖維素。

1.3α-氰基丙烯酸酯類組織膠（cyanoacrylate）

α-氰基丙烯酸酯是一種單組分、低黏度、透明、常溫快速固化膠粘劑。早期臨床使用時，某些α-氰基丙烯酸酯類不同程度存在組織毒性、刺激性等副作用，但通過加長側(cè)鏈的辦法改進此類化合物后，安全性顯著提高。目前，國內(nèi)外臨床使用較多的n-氰基丙烯酸乙酯、α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯，已被證實無毒、無致癌性、組織相容性好且止血效果顯著，成為介入栓塞治療中的首選材料。Morishita[22]、Yata[23]等利用 N-丁基氰基丙烯酸酯（NBCA）經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞對內(nèi)窺鏡無法控制的消化道出血進行止血。結(jié)果顯示，NBCA栓塞全部成功，沒有出現(xiàn)反復(fù)出血或需進一步治療，可見NBCA動脈栓塞能夠大大提高止血率，降低再出血發(fā)生率。

圖3　無機止血材料（沸石）

2　無機止血材料

2.1沸石（zeolite）

沸石是由硅氧化物、鋁、鈉、鎂及少量石英組成的一種人工合成惰性顆粒狀礦物質(zhì)（如圖3所示）。其止血機理與微孔多糖止血球相似，利用分子篩的作用，吸收血液中的水分。但最近有研究表明沸石的止血作用與Ca2+釋放有關(guān)。LI等[24]對基于沸石制成的QuikClot止血敷料進行了Ca2+釋放研究，結(jié)果顯示，在人血液中加入QuikClot后，血液中的Ca2+濃度顯著提高，而Na+、K+濃度顯著降低，并從實驗中得到結(jié)論：沸石是通過向血液中釋放Ca2+，從而加速血凝的內(nèi)源性途徑，縮短血凝塊形成時間，達到快速止血的目的。Johnson等[25]研究了血液稀釋以及低體溫情況對QuikClot控制出血能力的影響。結(jié)果顯示，QuikClot組較對照組出血明顯減少，并且能夠有效控制血液稀釋情況下的出血。Gegel等[26]利用豬的不受控制出血模型研究了靜止及運動狀態(tài)下QuikClot的止血效果，數(shù)據(jù)表明，QuikClot較對照組具有更好的控制出血的能力，同時還能夠促進產(chǎn)生牢固的血凝塊，對一定程度的運動具有耐受性。目前，QuikClot是臨床上應(yīng)用最多的以沸石為原料制成的止血材料，止血效果好，但易產(chǎn)熱導(dǎo)致組織熱損傷。LI等[27]則通過加入藻酸鹽對沸石進行了改性，在保證止血效果的前提下，顯著降低了其放熱反應(yīng)，減輕了組織熱損傷。

2.2高嶺土（kaolin）

高嶺土是一種以高嶺石族黏土礦物為主的黏土和黏土巖。近年來，美國為解決特殊受傷部位無法正常使用普通止血帶的問題，發(fā)明了一種被稱為“作戰(zhàn)紗布”（Combat Gauze）的新型止血帶，其中就含有高嶺土粉末，用來刺激血液凝結(jié)。高嶺土作為一種新型的高效止血材料，開始進入人們的視野。Chávez-Delgado等[28]研究了高嶺土浸漬紗布在扁桃體切除術(shù)中作為止血敷料的應(yīng)用。初步研究結(jié)果表明，高嶺土浸漬的紗布對控制扁桃體切除術(shù)的出血安全有效，有望成為耳鼻喉外科的止血利器。Sena等[29]利用低溫凝血障礙豬的高級肝損傷模型對高嶺土浸漬紗布進行了研究。結(jié)果表明，與普通開腹手術(shù)墊相比，高嶺土浸漬紗布能夠顯著減少出血量。高嶺土浸漬紗布可能會逐漸應(yīng)用于嚴重肝臟損傷，且安全有效。

2.3蒙脫土（montmorillonite）

天然蒙脫土是一種層狀結(jié)構(gòu)、片狀結(jié)晶的含水鋁硅酸鹽的土狀礦物。它的主要成分為氧化硅和氧化鋁，因其特殊的晶體結(jié)構(gòu)，蒙脫土具有較大的表面活性、較高的陽離子交換能力、異常含水特征的層間表面、強烈改變液體流動特性的能力等特殊性質(zhì)，逐漸被用于止血。浙江大學(xué)申請了外用天然蒙脫土緊急救生止血劑的制備方法的專利[30]。但由于天然蒙脫土具有親水疏油性，生物相容性較差，因此，目前主要研究改性蒙脫土及其復(fù)合納米材料。Hsu等[31]對蒙脫土/殼聚糖復(fù)合納米材料的生物相容性及抗菌活性進行了評價，結(jié)果顯示，該復(fù)合納米材料具有良好的生物相容性和抗菌活性，能夠應(yīng)用于止血。

3　展望

近年來，隨著對止血敷料研究的不斷深入，依賴于凝血因子、凝血酶等機體凝血物質(zhì)的止血敷料，由于其存在生物安全性較差、資源匱乏等問題，逐漸淡出了人們的視線，具有良好生物相容性和生物可降解性的高分子止血敷料越來越受到研究者的青睞。殼聚糖最具代表性，對其的研究包括親水性、疏水性和雙親性改性以及與其他材料合用等諸多形式。目前，更多研究者希望能夠從此類價格低廉、資源豐富、生物安全的高分子材料中篩選出具有止血性能的優(yōu)勢材料，并通過進一步的優(yōu)化改進以及與其他材料聯(lián)合應(yīng)用等方式開發(fā)出實用、高效的止血敷料，以滿足社會與部隊的需求。

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（收稿：2014-10-19修回：2015-02-15）

New progress in topical hemostatic agent

LI Zheng-chao1,LIU Lu2,ZHANG Juan3,LI Ling-zhi4
（1.Affiliated Hospital of Logistics University of PAP,Tianjin 300162,China;2.Department of Chemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China;3.Tianjin Municipal Corps Hospital of PAP,Tianjin 300162,China; 4.Department of Pharmacochemistry,Logistics University of PAP,Tianjin 300309,China）

The representative topical hemostatic agents were reviewed,with the mechanism,performance,advantages and disadvantages focused on.It's pointed out that the biopolymer materials might be an research emphasis of hemostasis. Surgeons and pharmaceutical researchers may find references for hemostatic agent.[Chinese Medical Equipment Journal，2015，36（10）：109-112]

hemostatic agent;trauma;chitosan;zeolite

[中國圖書資料分類號]R318.08A

1003-8868（2015）10-0109-04

10.7687/J.ISSN1003-8868.2015.10.109

武警總部后勤部項目（WHKL-17）；武警后勤學(xué)院創(chuàng)新團隊項目（WHTD201307）

李正超（1989—），男，主要研究方向為藥物化學(xué)，E-mail：lzc80251989@126.com。

300162天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院（李正超）；300309天津，武警后勤學(xué)院化學(xué)教研室（劉璐），藥物化學(xué)教研室（李靈芝）；300162天津，武警天津總隊醫(yī)院（張娟）

李靈芝，E-mail：13682196000@163.com