衛(wèi)風蕾 孫玉嬋 牛紅喜 任 杰

·短篇論著·

普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤374例療效評價

衛(wèi)風蕾 孫玉嬋 牛紅喜 任 杰

目的: 評價普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效及安全性。方法: 374例嬰幼兒血管瘤口服普萘洛爾，起始劑量0.5mg/kg，每日2次，根據(jù)體重、血管瘤瘤體變化調整劑量，3～7天增至治療劑量1.0～2.0mg/kg·d，療程1～9個月。結果: 瘤體縮小0～25%17例(5.04%)，瘤體縮小26%～50% 69例(20.47%)，瘤體縮小51%～75%90例(26.71%)，瘤體縮小76%～100%161例(47.78%)。未見明顯不良反應。結論: 口服普萘洛爾治療血管瘤安全有效。

普萘洛爾； 嬰幼兒血管瘤

血管瘤(hemangioma)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，多見于出生時或出生后不久。新生兒的發(fā)病率為2%～3%，嬰兒發(fā)病率約為10%，早產兒或低體重新生兒發(fā)病率可高達22%～30%。1普萘洛爾是一種非選擇性競爭性抑制β腎上腺素受體的阻斷劑，國內外研究報道應用普萘洛爾1.0～3.0 mg/kg·d，分2～4次口服，治療嬰幼兒血管瘤取得了良好療效，有效率達到90%以上。2－6大多數(shù)醫(yī)療機構已經證實在治療早期住院口服普萘洛爾的安全性，均報道不良反應發(fā)生率較低，而且程度較輕，通常無需特殊處理，5，6即使發(fā)生了嚴重的低血壓、低血糖等副作用，也可對癥治療恢復正常。3，7于2010年10月至2013年1月于門診口服普萘洛爾治療374例嬰幼兒血管瘤，取得了較滿意的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2010年10月至2013年1月大連市兒童醫(yī)院皮膚科門診采用口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤患者374例，其中男123例，女251例；年齡30天～3歲，平均78±48.29天。其中0～1歲370例，1～3歲4例，早產兒74例。單發(fā)性血管瘤313例，其中頭面部198例，胸背部74例，四肢41例，多發(fā)性血管瘤61例，其中3例伴有肝臟血管瘤。

1.2 納入標準 ①出生時或出生后數(shù)天出現(xiàn)紅斑或皮下腫物，有迅速增長病史，腫物表面呈草莓狀或淡藍色，結合血管瘤局部彩超、局部增強CT或局部磁共振成像(MRI)診斷為血管瘤；②3歲＞年齡≥30天；③未曾應用過糖皮質激素治療。

1.3 排除標準 竇性心動過緩、II～III度房室傳導阻滯、重度或急性心力衰竭、心源性休克、支氣管哮喘、甲狀腺功能低下、雷諾綜合征或其他周圍血管疾病、肝功能不全、腎功能衰退、心功能低下的患兒。

1.4 選用藥物 鹽酸普萘洛爾片，常州康普藥業(yè)有限公司生產，國藥準字H32021276，批號:1204006，規(guī)格:10 mg/片。

2 方法

2.1 治療前準備 進行血尿便常規(guī)、血生化(肝腎功、心肌酶等)、血糖、甲狀腺功能、心電圖、心臟彩超及左心功能；多發(fā)性血管瘤需要做腹部B超；測量患兒體重、心率、呼吸、血壓；對瘤體進行測量及局部彩超檢查，特殊部位行局部增強CT或局部磁共振成像(MRI)檢查；簽署知情同意書并建立病志；上述化驗檢查正常并除外普萘洛爾應用禁忌癥給予口服治療。

2.2 治療方法 普萘洛爾的起始劑量為0.5 mg/(kg ·次)，1日2次口服治療，3～7天增至治療劑量1.0～2.0 mg/(kg·d)，分2次口服。年齡越小，起始劑量越小，越慢增至治療劑量，早產兒低體重的患兒起始劑

量要低于0.5 mg/(kg·次)。

2.3 治療后監(jiān)測 用藥后1 h，2 h，3 h監(jiān)測血糖、心率、呼吸、血壓、心電圖，上述指標正常后回家服藥，囑患兒家長飯后服用普萘洛爾，服用后監(jiān)測心率、呼吸及其他可能出現(xiàn)的不良反應。3～7天第1次復診調整用藥劑量，有特殊情況隨時復診。

2.4 復診 每月復診1次，由皮膚科血管瘤?？漆t(yī)生復診，詢問病史有無不良反應，測量其瘤體大小、進行拍照、做血管瘤局部彩超，同時復查血生化(肝腎功、心肌酶等)、心電圖、心率、呼吸、體重、血壓、血糖等，了解患兒用藥后的安全性，并根據(jù)體重、血管瘤的瘤體變化、檢查結果來調整用藥劑量。

2.5 停藥指征 患兒年齡≥1歲，瘤體局部彩超顯示未見異?；芈暭把骰蛄鲶w無進一步消退跡象。

2.6 療效評價標準 按照國際上常用的4級分級標準，8I級(差):瘤體縮小0～25%或瘤體表面顏色較前變淺；II級(中):瘤體縮小26%～50%或瘤體表面顏色較前明顯變淺；III級(好):瘤體縮小51%～75%且瘤體表面顏色較前明顯變淺；IV級(優(yōu)):瘤體縮小76%～100%或瘤體表面顏色消退。

2.7 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件分析，各組比較采用兩樣本χ2檢驗，P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 一般情況 374例血管瘤患兒均左心功能正常，其中2例在用藥前有PR間期延長，3例QT間期延長，58例伴有房間隔(或卵圓孔)缺損(2～10 mm)，6例伴有室間隔缺損(1.5～4.5 mm)，3例伴有二尖瓣或三尖瓣返流，3例伴有頻發(fā)房早伴室內差異性傳導，8例不完全性右束支傳導阻滯，均經心內科會診后給予適量普萘洛爾口服。

3.2 治療結果 見表1。374例血管瘤患兒中341例(91.18%)在口服普萘洛爾24～48 h內均可以見到血管瘤顏色變淡、瘤體變軟、變平甚至縮小，眶內血管瘤者，眼球突出減輕。其余33例均在治療7天內見到上述起效情況。

374例血管瘤患兒中，截止2013年1月底，根據(jù)患兒用藥時間進行分組，其中有337例堅持每月隨訪，詳見表1。療效隨普萘洛爾用藥時間延長而增加，1～3個月組與3～5個月組間有顯著統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。

表1 337例血管瘤患兒療效與用藥時間的關系

3.3 不良反應 374例口服普萘洛爾治療血管瘤的患兒中稀便38例(10.16%)；肢端發(fā)涼2例(0.53%)；低血糖1例(0.27%)；肝酶輕度增高3例(0.80%)；氣道高反應12例(3.21%)；血小板減少1例(0.27%)；心動過緩2例(0.53%)；睡眠障礙6例(1.60%)；上消化道反流6例(1.60%)；PR間期延長21例(5.61%)；I°房室傳導阻滯18例(4.81%)；II°II型房室傳導阻滯1例(0.27%)。

4 討論

嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頭面部等體表部位，多數(shù)呈良性自限性過程，不需要治療。然而一些生長迅速的血管瘤，可以出現(xiàn)感染、壞死、潰瘍、出血等，繼發(fā)畸形、功能障礙甚至危及生命。

由于普萘洛爾對增殖期血管瘤具有恒定而快速的治療效果，且臨床耐受性好，大大縮短了嬰幼兒血管瘤的自然消退進程。近年來在國內外廣泛應用，均取得了良好療效。2，3我院采用口服普萘洛爾治療374例嬰幼兒血管瘤，有效率達94.96%。與楊舟等3報道的有效率92%，Buckmiller等5報道的有效率97%，靳職雷等6報道的有效率91.4%相近。我們發(fā)現(xiàn)100%的患兒于口服普萘洛爾7天內見效，91.18%的患兒于24～48 h內見效，與相關報道3，9相符。其中2例患兒家長自行將普萘洛爾劑量加大至3～4 mg/(kg·d)，服1個月，臨床療效異常明顯，未見明顯的不良反應。提示增大劑量可能會有更好的臨床療效，但增加劑量獲得的療效和由此帶來的風險需要平衡，有待進一步科學研究來證實。

血管瘤的病程可分為增殖期、消退期和消退完成期，要完全消除血管瘤，需要口服普萘洛爾數(shù)月至半年以上。本研究發(fā)現(xiàn)用藥時間可以增加療效，長療程組療效明顯高于短療程組。本研究中5～7個月組有2例(1例前囟處、1例眉間)，7～9個月組有2例(1例鼻尖、1例嘴唇)局部彩超復查示局部均未見異常血流及回聲，而肉眼仍可見紅斑，又堅持服用1個月

普萘洛爾后，緩慢減量，停藥后2個月復查有復發(fā)，繼續(xù)用藥后仍然有效，目前正在隨訪中。其中2例患兒停藥時小于1歲，另2例為1～1.5歲，可能與血管瘤的增殖期尚未結束有關，也可能與鼻尖、嘴唇等部位血管瘤的增殖期較長有關。Siegfried等10建議普萘洛爾應該持續(xù)應用至血管瘤增殖期結束或瘤體不再消退并不再生長。因此，我們認為普萘洛爾最佳的治療療程要至少覆蓋血管瘤的增殖期，而且鼻尖、嘴唇、前囟等部位可能治療時間要延長。

由于普萘洛爾治療血管瘤療程較長，故應嚴格掌握其適應癥，并注意監(jiān)測可能出現(xiàn)的副作用。大多數(shù)醫(yī)療機構強調安全使用而選擇住院監(jiān)測治療。圣路易斯醫(yī)院心內科等國外醫(yī)療機構基于其多年口服普萘洛爾的經驗，認為在皮膚科、眼科門診口服普萘洛爾治療血管瘤是安全的，11－13Missoi等11建議普萘洛爾起始劑量為0.5 mg/(kg·d)，每周增加1倍劑量，直至2.0mg/(kg·d)。服藥前未做常規(guī)的心電圖、超聲心動檢查，只測量了血壓，同時告知家長可能會有的不良反應，如嗜睡、皮膚濕冷、呼吸困難等情況。Lawley等12推薦起始劑量為0.17 mg/(kg·次)，日3次口服，第1次口服普萘洛爾后要注意觀察生命體征，查指尖血糖，如果生命體征和血糖穩(wěn)定，劑量每3天增加1倍，每次增加劑量后1 h監(jiān)測生命體征和血糖，當劑量增至0.67 mg/(kg·次)可耐受時，就停止監(jiān)測。他們均認為在門診和住院口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤同樣的安全。

我們于門診口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤374例，發(fā)現(xiàn)普萘洛爾臨床應用適應癥廣，不良反應輕微而且易于控制。374例中有2例在用藥前已有PR間期延長，給予0.5 mg/(kg·次)服藥后出現(xiàn)I°房室傳導阻滯，經心內科會診給予0.3 mg/(kg·次)起始量口服，緩慢加量，3個月后心電圖正常；374例血管瘤患兒中59例伴有房間隔(或卵圓孔)缺損，8例伴有室間隔缺損，均經心內科會診后正常給藥，其中28例于給藥6個月后房間隔(或卵圓孔)缺損閉合，3例室間隔缺損閉合。374例血管瘤患兒中有3例伴有二尖瓣或三尖瓣返流，并有T波改變，心內科會診指示小劑量(0.1 mg/kg·d)應用普萘洛爾，其中有2例于血管瘤消退后復查心臟彩超未見異常。2例伴有頻發(fā)房早伴室內差異性傳導，3例伴有QT間期延長，心內科會診后指示普萘洛爾為雙贏性藥物，給足劑量(2.0 mg/kg·d)應用。所有患兒應用普萘洛爾后未見明顯不良反應發(fā)生，提示血管瘤的患兒可伴有心血管的異常，而這些異常并不是普萘洛爾應用的禁忌癥。如有異常，應行心內科會診，對共同存在的心臟異常進行評估，從而平衡療效和風險。

大多數(shù)臨床報道14，13，16并未發(fā)現(xiàn)應用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤時有不良反應發(fā)生。本研究治療過程中出現(xiàn)的可能與普萘洛爾相關的不良反應相對其他報道3，5較多，發(fā)生率達 31.82%，但主要為稀便(10.16%)，略低于楊舟等3報道的17.8%，因為嬰幼兒在血管瘤治療期間可能會遇到腸道感染，故出現(xiàn)稀便后患兒未予停藥，均于對癥處置后1～7天內好轉。氣道高反應(3.21%)，略高于楊舟等3報道的2.2%?？紤]到普萘洛爾為非選擇性β受體阻滯劑，可作用于支氣管的β2受體，導致支氣管痙攣的風險，故有氣道高反應的患兒給予停藥，待其上呼吸道感染痊愈后繼續(xù)應用。21例(5.61%)患兒在增加普萘洛爾用量后出現(xiàn)PR間期延長，經心內科會診后繼續(xù)增加劑量應用，1～2個月后恢復正常；18例(4.81%)患兒在增加普萘洛爾用量后出現(xiàn)I°房室傳導阻滯，經心內科會診后維持原劑量應用，其中12例1～2個月后再增加劑量時心電圖恢復正常，2例1～2月后再增加劑量時出現(xiàn)PR間期延長，2例2～4個月后再增加劑量時心電圖恢復正常，另2例患兒家長自行增加普萘洛爾劑量，1～3個月后心電圖也恢復正常。提示普萘洛爾減慢心率可能作用于PR間期，但其減慢心率的作用暫時，而且可以恢復正常。1例2月大早產兒(體重3 kg)應用起始量0.5mg/(kg·次)后，出現(xiàn)II°II型房室傳導阻滯，第2天經心內科會診后將劑量調整為0.35 mg/(kg·次)，心電圖正常，1個月后緩慢調整至1.0 mg/(kg·次)，日2次，復診10個月心電圖均正常。普萘洛爾為腎上腺素β受體拮抗劑，能夠阻滯心臟的β受體，減慢心率，抑制心肌收縮力，延緩房室傳導，17通過抑制心肌及傳導系統(tǒng)的β感受器，使其不受兒茶酚胺作用，心電圖常見心率減慢和PR間期延長，傳導功能可于短時間內恢復，不影響普萘洛爾繼續(xù)應用。本研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)房室傳導阻滯的患兒多為早產兒和低體重兒，可能與這些患兒對普萘洛爾敏感性過高有關。提示早產兒和低體重兒在應用普萘洛爾時，應用起始應小劑量，并緩慢增加劑量。12

我們發(fā)現(xiàn)1例患兒出現(xiàn)血小板減少，為3.6萬，停用普萘洛爾，待血小板恢復后繼續(xù)應用普萘洛爾治療未再出現(xiàn)血小板異常?？紤]可能與患兒當時合并病毒感染有關。1例患兒出現(xiàn)低血糖3.8 mmol/L，發(fā)生率較其他研究低，3，7可能是由于低血糖多發(fā)生于早產兒或低體重兒，12奶量攝入較少，未達到生理需要量，普萘洛爾能減少脂肪合成，導致糖原分解，并減少糖異生，服用后容易出現(xiàn)低血糖。故建議早產兒低體重兒小劑量給藥，緩慢加大劑量，分多次口服，必要時每隔3～4 h 1次，飯后服藥，可減少此不良反應的發(fā)生率。

我們發(fā)現(xiàn)2例患兒出現(xiàn)心動過緩。Lanley等12提出心動過緩是普萘洛爾最常見的嚴重血流動力學影

響之一。Holmes等9建議患兒用藥后清醒時心率減低至該年齡段可接受最低心率的70%以下，則不再增加劑量。本研究中2例最低心率都為該年齡段可接受最低心率的90%以上，且未見任何臨床癥狀，考慮患兒可耐受，繼續(xù)用藥。

我們發(fā)現(xiàn)6例患兒有睡眠障礙。普萘洛爾為親脂性藥物，可以通過血腦屏障引起嗜睡、瞻望、夢魘、意識喪失、抽搐等中樞神經系統(tǒng)癥狀，在其他研究中也有相關報道。3，11本研究中表現(xiàn)嗜睡2例，睡眠減少2例，睡眠紊亂2例。均于用藥早期出現(xiàn)，而且癥狀輕微，沒有經過特殊處理，患兒逐漸耐受后癥狀消失。發(fā)現(xiàn)6例患兒伴有上消化道反流，均癥狀輕微，沒有經過特殊處理，患兒逐漸耐受后癥狀消失。3例患兒肝酶輕度升高，未見臨床癥狀，故未經特殊處理，未影響普萘洛爾繼續(xù)應用。

我們在應用普萘洛爾治療血管瘤時發(fā)現(xiàn)，有些患兒在小劑量(1.0～1.5 mg/kg·d)應用時，就可以達到良好的治療效果。有研究表明，華裔對β受體阻斷劑的敏感性較白種人至少高2倍。18因此我們在治療時根據(jù)患兒的瘤體對普萘洛爾的敏感性來調整普萘洛爾的劑量，這樣可能會減少普萘洛爾治療所帶來的風險。

普萘洛爾用于治療嬰幼兒心血管疾病已40余年，并沒有發(fā)生致命的并發(fā)癥或引起嚴重心臟疾患的相關報道，19應用于血管瘤治療也已經超過4年的時間，沒有嚴重并發(fā)癥的報道。我們認為普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤安全有效，耐受性良好，相比系統(tǒng)性糖皮質激素等治療有較小的不良反應，大多數(shù)嬰幼兒血管瘤患者在門診口服普萘洛爾治療安全可行，但是我們仍然需要大量的臨床研究來確定普萘洛爾在門診應用的安全性。

1 Jacobs AH，Walton RG.The incidence of birthmarks in the neonate.Pediatrics，1976，58(2):218－222.

2Manunza F，Syed S，Laguda B，etal.Propranolol for complicated infantile haemangiomas:a case series of 30 infants.Br JDermatol，2010，162(2):466－468.

3楊舟，李麗，徐子剛，等.普萘洛爾質量嬰兒血管瘤的臨床療效及安全性.中華皮膚科雜志，2012，45(7):466－469.

4秦中平，劉學健，李克雷，等.小劑量普萘洛爾口服治療嬰兒血管瘤的近期療效與安全性評價.中華醫(yī)學雜志，2009，89 (44):3130－3134.

5 Buckmiller LM，Munson PD，Dyamenahalli U，et al.Propranolol for infantile hemangiomas:early experience at a tertiary vascular anomalies center.Laryngoscope，2010，120(4):676－681.

6靳職雷，緒艷玲，薛雷，等.口服普萘洛爾治療嬰幼兒增生期血管瘤35例臨床分析.中國口腔頜面外科雜志，2012，10 (2):159－162.

7De Graaf M，Breur JM，Rapha?l MF，et al.Adverse effects of propranololwhen used in the treatment of hemangiomas:a case series of 28 infants.J Am Acad Dermatol，2011，65(2):320－327.

8 Achauer BM，Chang CJ，Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients.Plast Reconstr Surg，1997，99(5):1301－1308.

9 HolmesWJ，Mishra A，Gorst C，et al.Propranolol as firet－line treatment for rapidly proliferating infantile hemangiomas.JPlast Reconstr Aesthet Surg，2011，64(4):445－451.

10Siegfried EC，KeenanWJ，Al－JureidiniS.More on propranolol for haemangiomas of infancy.N Engl JMed，2008，359(26): 2846－2847.

11Missoi TG，Lueder GT，Gibertson K，et al.Oral propranolol for treatment of periocular infantile hemangiomas.JAMA Ophthalmology，2011，129(7):899－903.

12 Lawley LP，Sigfried E，Todd JL.Propranolol treatment for hemangiomas of infancy:risks and recommendations.Pediatric Dermatol，2009，26(5):610－614.

13Haider KM，Plager DA，Neely DE，etal.Outpatient treatment of periocular infantilehemangiomaswith oral propranolol.JAAPOS，2010，14(3):251－256.

14 Li YC，Mccahon E，Rowe NA，et al.Successful treatment of infantile haemangiomas of the orbitwith propranolol.Clin Exper Ophthalmol，2010，38(6):554－559.

15 Fridman G，Grieser E，Hill R，et al.Propranolol for the treatment of orbital infantile hemangiomas.Ophthal Plast Reconstr Surg，2011，27(3):190－194.

16 Hong E，F(xiàn)ischer G.Propranolol for recalcitrant ulcerated hemangiomas of infancy.Pedia Dermatol，2012，29(1):64－67.

17金有預.中國藥學大辭典.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.636.

18 Zhou HH.Racial differences in drug response:Altered sensitivity to and clearance of propranolol inmen of Chinese descent as compared with American whites.N Engl JMed，1989，320 (7):565.

19 Love JN，Sikka N.Are l－2 tablets dangerous?Beta－blocker exposure in toddlers.JEmerg Med，2004，26(3):309－314.

(收稿:2013－04－23 修回:2013－05－28)

Efficacy of propranolol in the treatment of 374 patients w ith infantile hemangioma

WEIFeng-lei，SUN Yu-chan，NIU Hong-xi，et al.Department of Dermatology，Dalian Children’s Hospital，Dalian，116012

Objective:To assess the efficacy and safety of propranolol in the treatment of patients with infantile hemangioma.M ethods:Three hundred and seventy－four patientswere treated with propranolol.Initiating dose of propranololwas 0.5mg/kg，twice a day and the dosewas adjusted according to the weight of the baby and the changes of the tumors.The dose increased to 1.0～2.0 mg/kg·d during 3～7 days，for 1～9 months.Results:The size of tumorswas reduced by 0～25%in 17(5.04%)patients，by 26%～50%in 69 (20.47%)，by 51%～75%in 90(26.71%)and by 76%～100%in 161(47.78%).There were no obvious adverse reactions.Conclusion:Propranolol is effective and safe in the treatment of infantile hemangioma.

propranolol；infantile hemangioma

大連市兒童醫(yī)院，大連，116012