龍　超，吳明正，何　迷(綜述)，白彝華，王家平※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.放射介入室，b.腎內(nèi)科，昆明 650101)

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骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腎損傷的修復(fù)理論及歸巢機(jī)制的研究進(jìn)展

龍超a△，吳明正b，何迷a(綜述)，白彝華b，王家平a※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 a.放射介入室，b.腎內(nèi)科，昆明 650101)

摘要：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)是一類具有自我更新和多向分化潛能的干細(xì)胞，其運(yùn)用在傳統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上開(kāi)辟了一種新的生物治療模式。研究表明，BMSCs對(duì)腎損傷有一定治療作用。其可能的修復(fù)機(jī)制包括直接分化為腎臟固有細(xì)胞參與結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)；通過(guò)旁分泌機(jī)制發(fā)揮治療作用；微泡-mRNA機(jī)制；減輕炎癥反應(yīng)，抗纖維化抗凋亡等。另外，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1/CXC趨化因子受體4/CXC趨化因子受體7軸介導(dǎo)BMSCs歸巢的作用非常關(guān)鍵。

關(guān)鍵詞：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；急性腎損傷；慢性腎衰竭；修復(fù)；歸巢機(jī)制

急性腎損傷(acute kidney injury,AKI)和慢性腎衰竭是臨床常見(jiàn)的腎臟重癥。目前臨床上有各種治療方法，如藥物、透析和腎移植等，在腎臟細(xì)胞再生方面有一定限制。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)具有強(qiáng)大的增殖分化能力，能分泌多種因子，另外具有自體移植、免疫排斥低、無(wú)致腫瘤性及倫理限制等優(yōu)點(diǎn)。越來(lái)越多的證據(jù)表明BMSCs是細(xì)胞治療較為理想的選擇。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于BMSCs移植治療各種腎臟疾病，尤其是急慢性腎損傷，并在其作用機(jī)制方面取得了不少研究成果，其中包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(stromal cell derived factor-1，F(xiàn)-1)/CXC趨化因子受體(CXC che-mokine receptor，CXC)4/CXC7軸介導(dǎo)BMSCs的歸巢作用。由于BMSCs移植治療腎損傷多處在實(shí)驗(yàn)階段，臨床研究開(kāi)展甚少，因此以上實(shí)驗(yàn)對(duì)象均為動(dòng)物模型。現(xiàn)就BMSCs治療腎損傷的修復(fù)理論和歸巢機(jī)制的基礎(chǔ)研究作一綜述。

1修復(fù)理論

1.1分化機(jī)制

1.1.1分化為腎小管上皮細(xì)胞腎小管具有重吸收、分泌和排泄功能，而腎小管上皮細(xì)胞扮演了重要角色。大多數(shù)腎臟疾病伴隨腎小管損傷和壞死，尤其是缺血/再灌注導(dǎo)致的急性腎小管損傷比較常見(jiàn)，而腎臟的修復(fù)有賴于腎小管上皮細(xì)胞的再生和重建。對(duì)于BMSCs是否能分化為腎小管上皮細(xì)胞，十多年來(lái)，不少學(xué)者利用各種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥隽舜罅垦芯?。早?001年，Poulsom等[1]發(fā)現(xiàn)雌性小鼠接受雄性BMSCs移植后，其腎小管上皮細(xì)胞中檢測(cè)到Y(jié)染色體，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在腎臟損傷后BMSCs參與腎小管上皮細(xì)胞的補(bǔ)充修復(fù)過(guò)程。后來(lái)，有學(xué)者先通過(guò)插入式細(xì)胞培養(yǎng)皿體外實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)BMSCs，發(fā)現(xiàn)其分化形態(tài)與腎小管上皮細(xì)胞相似，同時(shí)還表達(dá)了腎臟特有標(biāo)志物，如細(xì)胞角蛋白18 和水通道蛋白1[2]。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)到與腎小管上皮細(xì)胞相關(guān)的水通道蛋白1 和甲狀旁腺激素受體1，發(fā)現(xiàn)了BMSCs遷移并局限在腎臟的受損部位，之后分化為腎小管上皮細(xì)胞。同時(shí)，萬(wàn)建新等[3]將攜帶綠色熒光蛋白(green fluorescent protein，GFP)的小鼠BMSCs移植給由順鉑所致的AKI小鼠，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明BMSCs可以明顯改善腎功能。另外，腎小管中GFP陽(yáng)性細(xì)胞能表達(dá)腎小管上皮特異性的功能蛋白megalin，提示這些來(lái)源于骨髓的GFP陽(yáng)性細(xì)胞相當(dāng)于有功能的腎小管上皮細(xì)胞，表明BMSCs可直接分化為腎小管上皮細(xì)胞。

1.1.2分化為腎小球系膜細(xì)胞最早Imasawa等[4]利用攜帶GFP標(biāo)記的轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨髓源干細(xì)胞有分化為腎小球系膜細(xì)胞的潛能。同年，Ito等[5]將攜帶增強(qiáng)型GFP轉(zhuǎn)基因小鼠的骨髓移植給野生型小鼠，發(fā)現(xiàn)在野生型小鼠腎小球中，11%～12%的腎小球細(xì)胞來(lái)源于移植的骨髓。進(jìn)一步電子顯微鏡下觀察到帶Thy1標(biāo)記的骨髓來(lái)源細(xì)胞為腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)提供支持結(jié)構(gòu)(即腎小球系膜細(xì)胞)，初步證明了骨髓來(lái)源的細(xì)胞為腎小球系膜細(xì)胞的分化提供來(lái)源。隨后，Wong等[6]發(fā)現(xiàn)，輸注BMSCs的腎病模型小鼠的抗人類CD105細(xì)胞因子可在腎臟表達(dá)，另外抗人類結(jié)蛋白(Desmin)表達(dá)陽(yáng)性，后者是腎小球系膜細(xì)胞的標(biāo)志物之一，結(jié)果進(jìn)一步表明BMSCs可以通過(guò)分化為腎小球系膜細(xì)胞而發(fā)揮修復(fù)作用。Wong等[7]還將BMSCs與氧化受損的腎小球系膜細(xì)胞體外共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)共同培養(yǎng)的BMSCs具有腎小球系膜細(xì)胞的外形，對(duì)血管緊張素Ⅱ也比較敏感，同時(shí)BMSCs細(xì)胞表型CD54+CD62E-轉(zhuǎn)變?yōu)镃D54-CD62E+，同樣表明BMSCs能分化為腎小球系膜細(xì)胞。

1.1.3分化為足細(xì)胞足細(xì)胞和正足細(xì)胞足突間的裂孔隔膜是腎小球?yàn)V過(guò)屏障重要的組成部分，移植的BMSCs向足細(xì)胞分化的同時(shí)也可以促進(jìn)裂孔隔膜修復(fù)，從而對(duì)維持正常腎小球?yàn)V過(guò)功能具有重要意義。Poulsom等[1]將雄性BMSCs移植入雌性小鼠中，在雌性小鼠的腎小管上皮細(xì)胞中檢測(cè)到Y(jié)染色體的同時(shí)也鑒定出Y染色體陽(yáng)性的足細(xì)胞，初步提示BMSCs在分化為腎小管上皮細(xì)胞的同時(shí)也能分化為足細(xì)胞。董晨等[8]建立阿霉素腎病模型后，電鏡下可見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞呈彌漫性足突融合。經(jīng)腎動(dòng)脈移植BMSCs后，在第14日和第28日，大鼠腎組織足細(xì)胞裂孔隔膜蛋白分子腎病蛋白的mRNA表達(dá)明顯升高，表明腎病蛋白表達(dá)增多，此實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示BMSCs移植后通過(guò)對(duì)裂孔隔膜修復(fù)來(lái)保護(hù)阿霉素腎病的大鼠。同樣有學(xué)者利用5-溴-2-脫氧尿嘧啶核苷標(biāo)記的BMSCs 進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)BMSCs可分布到腎臟受損部位，改善足突融合和裂孔間隙，并加速足突和裂孔間隙的恢復(fù)[9]。

1.1.4分化為腎臟干細(xì)胞和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞Jia等[10]采用缺血/再灌注法建立小鼠AKI模型，將GFP標(biāo)記的BMSCs注入動(dòng)物模型體內(nèi)，治療結(jié)果表明,BMSCs可分化為Sca-1+或c-Kit+的腎臟干細(xì)胞。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明,加入粒細(xì)胞集落刺激因子后，BMSCs向腎臟干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率得到提高。Rookmaaker等[11]給實(shí)驗(yàn)組1的小鼠進(jìn)行同種異體骨髓移植后，在嵌合體小鼠腎小球內(nèi)發(fā)現(xiàn)了供體小鼠骨髓細(xì)胞分化來(lái)的腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞；而移植給有腎小球系膜細(xì)胞和次級(jí)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷的實(shí)驗(yàn)組2小鼠后，腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞數(shù)量顯著增多，是實(shí)驗(yàn)組1的4倍以上，表明骨髓來(lái)源的干細(xì)胞參與了腎小球內(nèi)皮細(xì)胞與系膜細(xì)胞的修復(fù)。

1.2非分化機(jī)制

1.2.1通過(guò)旁分泌機(jī)制發(fā)揮作用Togel等[12]首先發(fā)現(xiàn)輸注BMSCs的實(shí)驗(yàn)組促炎因子表達(dá)減少，相反其抗炎因子表達(dá)明顯上調(diào)。Cheng等[13]又用111銦-羥基喹啉標(biāo)記BMSCs，然后經(jīng)尾靜脈注射到腎損傷大鼠。處死大鼠后，檢測(cè)離體器官中BMSCs的分布情況，結(jié)果顯示，肺臟的分布率達(dá)67.2%，而腎臟的分布率只有5.4%，7 d后，在肺臟和腎臟均不能檢測(cè)到BMSCs。實(shí)驗(yàn)表明,通過(guò)靜脈輸注的方式移植BMSCs后，BMSCs 會(huì)被迅速清除，而通過(guò)腹腔和腎臟包膜下注射的途徑移植BMSCs發(fā)現(xiàn)其生存時(shí)間相對(duì)于尾靜脈移植較長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)還檢測(cè)到有40多種細(xì)胞因子的表達(dá)。后面兩種途徑移植的BMSCs并沒(méi)有直接進(jìn)入腎實(shí)質(zhì)，因此說(shuō)明BMSCs不是通過(guò)細(xì)胞分化，而是通過(guò)旁分泌發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

1.2.2微泡-mRNA機(jī)制目前認(rèn)為細(xì)胞起源的微泡成為細(xì)胞-細(xì)胞間聯(lián)系的一個(gè)新的重要機(jī)制[14]。因此，除了旁分泌因子外，其起源于干細(xì)胞的微泡在腎臟修復(fù)中發(fā)揮了重要作用。Gatti等[15]發(fā)現(xiàn),起源于BMSCs的微泡對(duì)腎缺血/再灌注損傷及后續(xù)的慢性損傷均起到保護(hù)作用。Pei等[16]制作5/6腎切除AKI小鼠模型，分別通過(guò)尾靜脈注射微泡和BMSCs，兩組的血肌酐、尿酸和蛋白尿水平均較空白對(duì)照組顯著下降，其相應(yīng)的腎臟損害也明顯改善，初步證明微泡具有腎臟保護(hù)作用。Bruno等[17]建立AKI小鼠模型，通過(guò)注射微泡后小鼠14 d的存活率提高到60%，21 d的存活率提高到40%。體外實(shí)驗(yàn)證明了微泡可上調(diào)腎小管上皮細(xì)胞的抗凋亡基因的表達(dá)，如Bcl-xL、Bcl-2和桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復(fù)序列8，同時(shí)可以下調(diào)胱天蛋白酶1、胱天蛋白酶8和淋巴毒素A的基因表達(dá)，發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡的作用。此實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步從分子水平說(shuō)明微泡在腎臟修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

起源于BMSCs的微泡在細(xì)胞間基因轉(zhuǎn)移中，mRNA和miRNA發(fā)揮了關(guān)鍵作用[14,18]。Tomasoni等[19]同樣發(fā)現(xiàn)，通過(guò)mRNA水平轉(zhuǎn)移和微泡來(lái)增強(qiáng)胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體的敏感性，有利于胰島素樣生長(zhǎng)因子1與胰島素樣生長(zhǎng)因子1 受體結(jié)合，從而促進(jìn)腎小管的修復(fù)。因此，微泡作為信息的載體，通過(guò)mRNA和miRNA的水平轉(zhuǎn)移在腎臟修復(fù)中發(fā)揮重要作用。

1.2.3減輕炎癥反應(yīng)和抗纖維化抗凋亡機(jī)制Reinders 等[20]在腎移植的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，BMSCs有強(qiáng)大的抑制炎癥和纖維化作用，從而改善腎功能。邊曉慧等[21]通過(guò)尾靜脈給5/6腎切除AKI大鼠注射BMSCs，發(fā)現(xiàn)BMSCs不僅減少了炎性細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)浸潤(rùn)和肌成纖維細(xì)胞堆積，而且抑制了CD44和致纖維化因子(如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1)的表達(dá)，腎小球硬化指數(shù)和腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)也明顯降低，進(jìn)一步支持BMSCs能延緩殘腎組織的纖維化進(jìn)程。而B(niǎo)MSCs減輕炎癥反應(yīng)及抗纖維化的作用機(jī)制可能是通過(guò)旁分泌機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Yuen等[22]通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在慢性腎衰竭進(jìn)程中，BMSCs可以抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β和血管緊張素Ⅱ的生物學(xué)功能。因此，BMSCs對(duì)慢性腎衰竭的進(jìn)程，尤其是腎臟纖維化進(jìn)程有較好的抑制作用。另外，Qi等[23]在培養(yǎng)NRK-52E細(xì)胞(腎近端小管細(xì)胞)的培養(yǎng)基中加入BMSCs后，發(fā)現(xiàn)BMSCs提高了NRK-52E細(xì)胞的生存能力并抑制其凋亡。進(jìn)一步的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，首先通過(guò)原位末端標(biāo)記法檢測(cè)到實(shí)驗(yàn)組腎小管細(xì)胞的凋亡數(shù)較對(duì)照組明顯減少，其次BMSCs的移植抑制了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和p38的磷酸化(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和p38的磷酸化與腎小管細(xì)胞凋亡有關(guān))，并抑制抗凋亡相關(guān)蛋白Bax和Bcl-2的表達(dá)。以上體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均說(shuō)明BMSCs通過(guò)抗細(xì)胞凋亡和促進(jìn)增殖的方式參與腎損傷修復(fù)。

2歸巢機(jī)制

2.1F-1/CXCR4軸在干細(xì)胞向腎臟歸巢的研究隨著B(niǎo)MSCs在腎臟的修復(fù)作用得到肯定，BMSCs歸巢問(wèn)題成為研究的熱點(diǎn)，已有研究表明，BMSCs移入血管后，可通過(guò)自身表達(dá)的黏附分子和趨化因子受體分別與受損腎臟分泌的黏附分子和趨化因子結(jié)合，從而“錨定”向腎臟歸巢[24]。F-1屬CXC類趨化蛋白，廣泛地表達(dá)于多種細(xì)胞和組織中，包括免疫細(xì)胞及腦、心臟、腎、肝、肺和脾等。CXCR4是F-1的受體，兩者親和力比較高。

F-1/CXCR4軸在BMSCs歸巢和組織修復(fù)中起重要作用，在各種腎衰竭模型中，腎組織表達(dá)的F-1增多，骨髓組織中的F-1相對(duì)減少。Togel和Westenfelder[25]在缺血性AKI鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)腎臟F-1高表達(dá)，從而促使BMSCs遷移至受損部位。Si等[26]進(jìn)一步對(duì)BMSCs的歸巢機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)BMSCs利用F-1/CXCR4軸趨向腎臟。同時(shí)BMSCs表面CXCR4的過(guò)表達(dá)又能促使骨形成蛋白7、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白細(xì)胞介素10的分泌，增強(qiáng)旁分泌的效果，提高修復(fù)作用[27]。

2.2F-1/CXCR4軸的影響因素在F-1/CXCR4軸發(fā)揮歸巢作用的過(guò)程中，有一些相關(guān)的影響因素，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、促紅細(xì)胞生成素、維生素E和低氧預(yù)處理等。Si等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在血漿中加入轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1能顯著增加BMSCs 表面CXCR4的表達(dá)，提高BMSCs的歸巢率。BMSCs體外低氧預(yù)處理也使CXCR4表達(dá)上調(diào)，顯著提高BMSCs的歸巢率并加強(qiáng)修復(fù)功效[28]。另外，低氧預(yù)處理也增加了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、β成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增強(qiáng)了旁分泌的修復(fù)作用[29]。Liu等[30]在慶大霉素與腎小管上皮細(xì)胞的培養(yǎng)基中加入BMSCs和維生素E，結(jié)果均提高了腎小管上皮細(xì)胞增殖能力，而B(niǎo)MSCs和維生素E聯(lián)用的效果更好；以同樣的方式進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果也證明BMSCs聯(lián)合維生素E治療AKI的效果優(yōu)于兩者的單獨(dú)使用。另外，Liu等[31]在鼠AKI模型中發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素能增加由F-1/CXCR4軸介導(dǎo)的BMSCs歸巢效率。同時(shí)在AKI微環(huán)境下培養(yǎng)BMSCs，經(jīng)促紅細(xì)胞生成素干預(yù)后，增強(qiáng)了BMSCs的分化功能，并逆轉(zhuǎn)了其低分泌效應(yīng)[32]。

2.3F-1/CXCR7軸在干細(xì)胞向腎臟歸巢的研究以往認(rèn)為CXCR4是F-1的唯一受體，但近年來(lái)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)F-1的一個(gè)新受體CXCR7。目前已知CXCR7對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)有促進(jìn)作用，針對(duì)F-1/CXCR7軸在細(xì)胞遷移的研究較少。Mazzinghi等[33]研究表明，CXCR7可能在F-1誘導(dǎo)的腎臟祖細(xì)胞遷移穿透內(nèi)皮細(xì)胞層過(guò)程發(fā)揮起重要作用。Liu等[29]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，BMSCs經(jīng)過(guò)低氧預(yù)處理后，其表面不僅CXCR4 的表達(dá)上調(diào)，而且CXCR7的表達(dá)也有增加。但進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在F-1調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移中主要是CXCR4起作用，而CXCR7對(duì)細(xì)胞存活起重要作用[29,34]。

3小結(jié)

BMSCs移植治療腎損傷的修復(fù)理論可歸納為分化作用機(jī)制和非分化作用機(jī)制。由于各實(shí)驗(yàn)造模方法及原理不盡相同、干細(xì)胞移植的方式和時(shí)間不一致、腎臟損傷程度有差異、BMSCs所受的微環(huán)境不同，具體是哪一機(jī)制發(fā)揮主導(dǎo)作用，說(shuō)法不一。另外，BMSCs的歸巢是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，主要圍繞F-1/CXCR4/CXCR7軸的介導(dǎo)作用展開(kāi)，且有各種因素能提高BMSCs歸巢率和治療效果。但是對(duì)于如何進(jìn)一步提高BMSCs 的歸巢率和存活率，以及后續(xù)抑制BMSCs凋亡等問(wèn)題有待深入研究。相信隨著各種機(jī)制的不斷深入研究和完善，BMSCs在腎臟疾病治療方面將會(huì)有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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The Research Progress of Repair Theory and Homing Mechanism of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells Transplantation in Treatment of Kidney InjuryLONGChaoa，WUMing-zhengb，HEMia，BAIYi-huab，WANGJia-pinga.(a.DepartmentofInterventionalRadiology;b.DepartmentofNephrology，theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract：Bone marrow mesenchymal stem cells(BMSCs) are stem cells with the potential of self-renewal and multi-directional differentiation.Its application developed a new biological therapy mode based on the traditional treatment.The research suggested that BMSCs have a certain effect on curing kidney injury.The possible repair theory mainly includes:direct differentiation to renal inherent cells involved in the repair of the structure and function,the mechanisms of paracrine,the mechanisms of MVs-mRNA,the mechanisms of inflammation reduction,anti-fibrosis and anti-apoptotic,etc.In addition,the axis of stromal cell derived factor-1/CXC chemokine receptor-4/CXC chemokine receptor-7 plays a critical role in mediation the homing of BMSCs.

Key words：Bone marrow mesenchymal stem cells; Acute kidney injury; Chronic kidney failure; Repair; Homing mechanism

收稿日期:2015-01-04修回日期:2015-03-25編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：云南省科技計(jì)劃(2012FB045,2011WS0111)；昆明醫(yī)科大學(xué)研究生創(chuàng)新基金(2014N10)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.005

中圖分類號(hào)：R692

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)21-3852-04