張艷蓮(綜述),張　彥,蘇雁華(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

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癌因性凝血病Trousseau綜合征研究進展

張艷蓮△(綜述),張彥,蘇雁華※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科，哈爾濱 150001)

摘要：靜脈血栓栓塞(VTE)具有可變性，但是更易出現(xiàn)在那些患有惡性腫瘤的患者身上，患有胰腺癌且腦部或頸部有腫瘤的患者發(fā)生的比例則更高。VTE的風險在患有惡性腺瘤的患者中比患有細胞癌的患者高。有高級病毒腫瘤的患者風險高于低級病毒的患者。免疫調(diào)節(jié)藥物，或者使用泰莫西芬的內(nèi)分泌治療均會增加患者的危險。與癌癥有關(guān)的VTE很可能是多種因素導致的?！拔嚎耸先B征”，淤血導致血流量的降低，也增加了血栓出現(xiàn)的可能。D-二聚體和P-選擇素能夠提升VTE的集聚概率。VTE的預防和治療均依賴于成熟的藥物，而且阿司匹林也可以避免動脈血栓的形成并且減少主要血管事件。對于癌癥患者和留置中心靜脈導管患者的靜脈血栓栓塞的一般性處理的指南已經(jīng)開發(fā)，可以針對具體的醫(yī)療情況選擇最理性的治療方式。

關(guān)鍵詞：癌因性凝血病；深靜脈血栓； 低分子量肝素鈉； 肺血栓栓塞

Trousseau綜合征是指伴隨癌癥出現(xiàn)的靜脈血栓栓塞和肺栓塞。它是一種與腫瘤相關(guān)性的血液高凝狀態(tài)，因此可以認為是一種多因素促血凝的現(xiàn)象。Trousseau綜合征在內(nèi)科住院患者中發(fā)病率高，靜脈血栓栓塞大約在每5個癌癥患者中就會出現(xiàn)1例，是造成人類死亡的第二大疾病，在所有癌癥患者中，靜脈血栓栓塞會增加7倍的病死率。VTE具有可變性，但是更易出現(xiàn)在那些患有惡性腫瘤的患者身上，患有胰腺癌且腦部或頸部有腫瘤的患者出現(xiàn)的比例則更高?，F(xiàn)對Trousseau綜合征研究進行綜述。

1流行病學

從1983年至今，大量研究表明，靜脈血栓栓塞與癌癥具有臨床相關(guān)性[1-2]。實際上，在隨訪時間中位數(shù)為526 d的747例實體腫瘤患者中，靜脈血栓栓塞的患病率為7%。在血液系統(tǒng)的惡性疾病中靜脈血栓栓塞有著同樣高的患病率：在一個包含29組隊列研究的元分析中包含超過1.8萬例患者以及1150例目標事件中，血栓栓塞見于6.4%的淋巴瘤患者。靜脈血栓較動脈血栓更為常見，同時該兩類血管事件的發(fā)病率在非霍奇金淋巴瘤患者(尤其是晚期)顯著高于霍奇金淋巴瘤患者。Levitan等[3]研究了惡性及非惡性疾病與深靜脈血栓/肺栓塞的首次發(fā)病、復發(fā)及死亡的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)惡性疾病患者首次入院時的深靜脈血栓/肺栓塞的百分率高于非惡性疾病患者。該研究中，惡性疾病伴深靜脈血栓/肺栓塞的患者因復發(fā)性血栓栓塞事件而在6個月內(nèi)再次入院的概率為22%，而在非惡性疾病伴深靜脈血栓/肺栓塞的患者中該概率只有6.5%。在同組患者中，即惡性疾病伴深靜脈血栓/肺栓塞的患者，其首次入院6個月內(nèi)死亡率為94%，而在非惡性疾病伴深靜脈血栓/肺栓塞的患者中死亡率為29%。

2危險因素

長期以來，靜脈血栓栓塞的公認危險因素包括體質(zhì)指數(shù)的升高、肥胖、長期吸煙、口服避孕用藥、激素替代療法、脊柱或硬膜外麻醉以及長期中心靜脈置管和綜合化療的應(yīng)用對于癌癥患者造成的風險已經(jīng)逐漸明了[4]。目前研究指出檢測氧化的抗β2糖蛋白Ⅰ能夠提高靜脈血栓栓塞風險預報的可靠性[5]。Silverstein等[6]進行了單因素分析得出如下危險因素：年齡、體質(zhì)指數(shù)、充血性心力衰竭、經(jīng)化療的活動性惡性腫瘤、淺靜脈血栓史及靜脈曲張手術(shù)史、慢性腎病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴四肢麻痹或局部麻痹、中心靜脈置管或穿靜脈起搏器植入、創(chuàng)傷、任意手術(shù)史尤其是矯形外科和神經(jīng)外科手術(shù)、任何種類的麻醉、長期住院或療養(yǎng)院史以及近期住院史。此外，對于女性，產(chǎn)后狀態(tài)和婦產(chǎn)科手術(shù)同樣是靜脈血栓栓塞的危險因素。在多因素分析中，靜脈血栓栓塞的危險因素有(按危險度降序排列)：患者近期接受手術(shù)治療(風險升高22倍)；患者有近期外傷史(12倍)；患者活動受限于醫(yī)院或療養(yǎng)院(8倍)；腫瘤患者(僅考慮腫瘤本身則風險升高4倍，若接受化療則高于6倍)；患者接受中心靜脈置管或穿靜脈起搏器植入(上肢肢端靜脈血栓風險升高5倍)；患者有淺靜脈血栓史(風險升高4倍)以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴肢端部份麻痹(風險升高3倍)。靜脈血栓栓塞與靜脈曲張和充血性心力衰竭相關(guān)的風險很低或無顯著差異。與靜脈曲張相關(guān)的風險在年輕患者中更為顯著，且隨年齡增大而減小[6]。

研究結(jié)果指出，在大量靜脈血栓栓塞的危險因素中，對于惡性腫瘤的確診意味著患病風險平均升高4倍[7]，然而該研究并未闡明靜脈血栓栓塞是先于腫瘤發(fā)生的先兆還是疾病晚期的一項并發(fā)癥，同時也未能明確不同腫瘤組織類型的危險因素范圍。所以，靜脈血栓栓塞成為癌癥患者的第二大死因。

White等[8]分析了加利福尼亞6年中的528 693例成人癌癥患者的資料，以明確患者在癌癥實際確診前的靜脈血栓栓塞的發(fā)生率。結(jié)果顯示，患有原因不明的靜脈血栓栓塞的患者數(shù)量略高于預期，并且大多數(shù)意外確診的靜脈血栓栓塞患者4個月之內(nèi)被診斷為患有轉(zhuǎn)移性癌癥。此外，原因不明的靜脈血栓栓塞在7類癌癥中有著明顯升高的標準化發(fā)病比：急性骨髓性白血病，非霍奇金淋巴瘤，腎癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌以及肺癌(標準化發(fā)病比范圍1.8~4.2)。根據(jù)經(jīng)驗，癌癥患者將遲早罹患靜脈血栓栓塞。因此，應(yīng)當盡可能找出高?；颊?，避免低?；驔]有危險的患者承受不必要的經(jīng)濟負擔和治療風險。

3風險評估

目前已經(jīng)有一種簡單易用且可重復的風險評估模型在多類研究中得到了驗證，包括前瞻性以及回顧性的觀察研究[9-10]。該模型基于：①臨床參數(shù)，如癌癥部位，當癌癥位于胃和胰腺時風險最高(2分)，肺癌，淋巴瘤，婦科、膀胱及睪丸腫瘤次之(1分)；②實驗室參數(shù)，包括化療前血小板計數(shù)(≥350×109/L)，血紅蛋白水平(<100 g/L或應(yīng)用促紅細胞生成素)和化療前白細胞計數(shù)(>11×109/L)，每項計1分；③體質(zhì)指數(shù)≥35 kg/m2同樣計為1分的風險評分。總之，風險評分≥3分則被定義為高危患者；評分1～2為中?；颊撸?分的則為低?；颊?。依據(jù)“維也納癌癥和血栓形成的研究”[11]，如果風險評分與另外兩個熟知的生物標物D-二聚體和P選擇素聯(lián)合應(yīng)用，能夠更好評估癌癥患者伴發(fā)靜脈血栓栓塞的累計概率。但P選擇素化驗費用昂貴，且未普及。

在另一研究中[12]，癌癥患者伴急性靜脈血栓栓塞被收入“瑞士靜脈血栓栓塞注冊檔案”(SWIVTER)中，癌癥伴急性靜脈血栓栓塞的患者均為起病30 d以內(nèi)住院接受急癥內(nèi)科或外科治療的患者。單因素分析表明，患者于門診確診靜脈血栓栓塞時的狀況以及正在接受化療或近期化療史兩者均與靜脈血栓栓塞預防治療的缺失相關(guān)?；谶@些因素構(gòu)建的風險評估模型較Kucher評分[13]更為精確，因而提高了血栓預防治療率。

4癌癥治療與Trousseau綜合征

除了在中心靜脈置管或帶有完全植入式醫(yī)療設(shè)備的癌癥患者中有升高的靜脈血栓栓塞風險之外，許多其他療法也與高的靜脈血栓栓塞發(fā)病率有關(guān)[14-15]。例如在多發(fā)性骨髓瘤患者的誘導化療中，沙利度胺聯(lián)合蒽環(huán)類藥物和(或)地塞米松之后可以發(fā)現(xiàn)凝血因子水平量的改變并致血栓前狀態(tài)[16-18]，類似報道亦見于以這兩種藥為基礎(chǔ)的化療方案中[19-20]。

在應(yīng)用貝伐單抗(一類血管內(nèi)皮生長因子抑制劑)治療后的患者中患不同程度的靜脈血栓栓塞風險為12%，并且該藥正逐漸在更多的癌癥中得到應(yīng)用，如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、腎癌和卵巢癌[21-22]。

在各類造血生長因子中，促紅細胞生成素在腫瘤中應(yīng)用廣泛，因其能緩解化療引起的骨髓抑制。但是促紅細胞生成素制劑的應(yīng)用與癌癥患者靜脈血栓栓塞風險升高及高病死率高度相關(guān)[23-24]。罹患血栓栓塞的風險與應(yīng)用他莫西芬顯著相關(guān)[25],阿那曲唑罹患血栓栓塞的風險要比他莫西芬低，但是仍舊不能忽視致靜脈血栓栓塞風險[26-27]，口服避孕藥的應(yīng)用與患靜脈血栓栓塞風險呈正相關(guān)[28]，計劃生育學會建議適齡生育婦女在進行癌癥治療時應(yīng)當盡可能避免聯(lián)用雌孕激素避孕藥，因此類藥可能會導致更高的患上靜脈血栓栓塞的風險[29]。

5診斷與治療

目前的研究提出了如下診斷標準：對于深靜脈血栓形成及肺栓塞的確診是基于臨床特征和血管造影術(shù)(或者對肺栓塞病例進行肺血管造影)，CT檢查，磁共振成像、血栓的病理檢查，或尸體解剖。多普勒超聲檢查，放射性檢查，放射性標記的纖維蛋白原檢查的結(jié)果可以作為臨床確診的輔助參考指標。但是經(jīng)上述檢查并未確診，臨床癥狀和體征均是典型的深靜脈血栓形成、是典型的肺栓塞、醫(yī)療記錄表明患者已經(jīng)接受抗凝治療、進行過聯(lián)合手術(shù)治療、肺栓塞的病例中的進行過下腔靜脈濾器置入的患者，診斷是由臨床醫(yī)師作出。Trousseau 綜合征治療的關(guān)鍵點的是避免過度治療以及治療不足。因此，明確靜脈血栓栓塞復發(fā)的潛在因素顯得尤為關(guān)鍵，這樣便有助于制訂個體化的抗凝治療方案以及確定合適的療程。對于腫瘤患者靜脈血栓栓塞的治療基本上與不伴惡性疾病的原因不明的靜脈血栓栓塞患者的治療方法相似。但是腫瘤的出現(xiàn)要求對應(yīng)的治療方法必須同時考慮到腫瘤與凝血功能障礙兩個方面。值得強調(diào)的是，患者腫瘤類型不同，腫瘤生長過程存在差異性，以及患者是否為術(shù)后患者，住院患者或門診患者均會影響到靜脈血栓栓塞的風險大小[30-31]。普通肝素，維生素K拮抗劑如華法林，以及磺達肝癸鈉均被建議用來治療靜脈血栓栓塞。低分子肝素可在初始治療、連續(xù)抗凝治療以及腫瘤患者的靜脈血栓栓塞的預防中應(yīng)用，早期行7～10 d的低分子肝素皮下注射治療，繼而以口服維生素K拮抗劑行預防治療是降低復發(fā)性血栓栓塞事件發(fā)生率的一項成熟的治療方案[16,31]。靜脈血栓形成與應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物或生物制劑的之間的關(guān)聯(lián)值得引起重視，抗血管形成及免疫調(diào)節(jié)藥物沙利度胺和雷利度胺最常見的不良反應(yīng)實際上就是靜脈血栓形成。這些藥物通常與地塞米松聯(lián)用治療復發(fā)性/難治性多發(fā)骨髓瘤患者；與烷化劑如環(huán)磷酰胺和左旋苯丙氨酸氮芥聯(lián)用，用于初發(fā)的骨髓瘤；或與新藥如硼替佐米、來那度胺聯(lián)用作為高效療法。同樣值得注意的是在接受貝伐單抗治療的患者中具有較高的靜脈血栓栓塞風險，所以值得醫(yī)學工作者注意[17,20-21]。

如今口服抗凝新藥的應(yīng)用極大改變了人們對靜脈血栓栓塞的治療思路。在眾多新藥中，如下幾種已被廣泛研究過：磺達肝素，它能高親和地與抗凝血酶結(jié)合并使之發(fā)生構(gòu)象改變繼而滅活凝血因子Xa；利伐沙班和阿哌沙班為凝血因子Xa抑制劑；達比加群酯為口服的凝血酶直接抑制劑。這些抗凝新藥擺脫了維生素K拮抗劑的某些局限性并且不需要常規(guī)的監(jiān)護。目前為止并沒有可靠的數(shù)據(jù)支持這些口服抗凝新藥在腫瘤情況下的應(yīng)用，通過間接地與華法林比較發(fā)現(xiàn)達比加群酯或阿哌沙班能起到類似的防腦卒中作用，但是阿哌沙班要比利伐沙班和達比加群酯要更加安全，因其所致大出血的發(fā)生率更低。相反，達比加群酯比利伐沙班能更好地預防腦卒中[32]。即使這些口服抗凝新藥的確比華法林在癌癥患者的靜脈血栓栓塞預防中更有效，也需要大樣本隨機臨床試驗來比較這3種新藥的效力及安全性，從而決定治療及預防癌癥相關(guān)凝血障礙的最優(yōu)治療方案。對于處于臨床狀態(tài)平穩(wěn)的患者，使用阿哌沙班鞏固性抗凝治療能夠降低復發(fā)性靜脈血栓栓塞的風險而且不會增加大出血的概率[7，33]。

6結(jié)語

Trousseau綜合征是一類發(fā)病相對頻繁并且有時能導致死亡的癌癥相關(guān)凝血功能障礙。鑒于其在幾乎每個內(nèi)科病房癌癥患者中的高患病率，如下幾點對所有內(nèi)科醫(yī)師尤為重要：注意在無癥狀靜脈血栓栓塞患者中可能診斷出之前未發(fā)現(xiàn)的癌癥；熟悉有可能升高靜脈血栓栓塞風險的臨床狀況；掌握能識別并評估癌癥患者靜脈血栓栓塞首次發(fā)病及復發(fā)危險因素的技能；牢記醫(yī)源性靜脈血栓栓塞在什么情況下會發(fā)生，尤其是應(yīng)用促血栓生成藥物(包括免疫調(diào)節(jié)藥物，抗血管生成藥，促紅細胞生成制素，單克隆抗體以及抗雌激素藥物)的時候；掌握血栓預防治療并有針對性處理每一個病例的能力。

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Research Progress in Cancer-related Coagulopathy Trousseau′s SyndromeZHANGYan-lian,ZHANGYan,SUYan-hua.(DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Venous thromboembolism (VTE) is variable,but it′s more likely to appear in patients with malignant tumors,with the highest odds in those with pancreatic cancer followed by head and neck tumors.In terms of histotype,the risk of VTE is significantly higher in patients with adenocarcinoma than in those with squamous cell carcinoma and in patients with high-grade versus low-grade tumors.Immunomodulatory drugs and hormonal therapy with tamoxifen place patients at higher risk.The pathogenesis of cancer-related VTE is likely to be multifactorial.“Virchow′s triad,”comprising stasis consequent to a decreased blood flow rate,an enhanced blood clotting tendency.D-dimer and soluble P-selectin,may improve the probability of VTE accumulation.The prophylaxis and treatment of VTE are based on well-established drugs.Furthermore,aspirin has been shown to prevent arterial thrombosis and reduce the rate of major vascular events.Guidelines for the general management of VTE in cancer patients and in those with an indwelling central venous catheter have been recently developed with the aim of selecting the most rational therapeutic approach for each clinical situation.

Key words:Cancer-related coagulopathy; Deep venous thrombosis; Low molecular weight heparin sodium; Pulmonary thromboembolism

收稿日期：2014-02-28修回日期：2015-05-25編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.21.040

中圖分類號：R73; R55

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)21-3956-03