中國臨床腫瘤學會甲狀腺癌專業(yè)委員會

編撰委員會

主編

林巖松

副主編

張 彬 梁智勇 牛麗娟 何霞云 陳立波

編寫委員會(按姓氏拼音排序)

丁 勇 關海霞 高再榮 侯曉榮 李雪娜 李小毅 李玉軍

李玉明 羅渝昆 馬慶杰 孫文海 王任飛 張 波

審閱委員會(按姓氏拼音排序)

安 銳 樊友本 郭 曄 郭朱明 黃 鋼 黃慧強 黃 韜 蔣寧一

匡安仁 李 方 李思進 李亞明 譚 建 邢小平 趙家軍

1 前言

2 復發(fā)轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌(DTC)的發(fā)生機制

3 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的診斷及評估

3.1 血清Tg檢測

3.2131I-全身顯像(131I-WBS)

3.3 超聲評估DTC復發(fā)及頸部轉(zhuǎn)移

3.3.1 手術區(qū)域

3.3.2 殘留甲狀腺

3.3.3 頸部淋巴結(jié)

3.4 CT、MRI檢查

3.5 PET和PET/CT檢查

3.6 病理學診斷

4 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的多學科綜合治療

4.1 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的外科處置

4.1.1 頸部復發(fā)或轉(zhuǎn)移

4.1.2 甲狀腺床區(qū)局部復發(fā)

4.1.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶

4.2131I治療

4.2.1 適應證

4.2.2131I治療方案

4.2.3131I治療療效評價

4.2.4131I治療終止指征

4.2.5131I治療的安全性問題

4.3 TSH抑制治療

4.4 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的外照射治療

4.4.1 適應證

4.4.2 外照射治療方案的制定

4.4.3 外照射的不良反應

4.5 RAIR-DTC的處置

4.5.1 提高復發(fā)轉(zhuǎn)移灶攝取131I能力的干預措施

4.5.2 誘導分化治療

4.5.3 分子靶向藥物治療(多激酶抑制劑)

5 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的隨訪

5.1 血清Tg在隨訪中的應用

5.2131I-WBS在隨訪中的應用

5.3 超聲檢查在隨訪中的應用

5.418F-FDG PET、CT、MRI在隨訪中的應用

縮寫注釋

1 前言

甲狀腺癌在世界范圍內(nèi)發(fā)病率逐年上升，根據(jù)2014年美國監(jiān)測、流行病學及預后項目(Surveillance, Epidemiology, and End Results Program，SEER)數(shù)據(jù)，其發(fā)病率為12.90/10萬，腫瘤相關死亡率為0.50/10萬，5年總生存率為97.80%，其中病灶局限于甲狀腺內(nèi)的患者5年生存率達99.90%，而伴有遠處轉(zhuǎn)移的患者則降至54.70%［1］。在我國，甲狀腺癌發(fā)病率增高趨勢與國際上一致，根據(jù)2013年《中國最新癌癥譜》的數(shù)據(jù)，甲狀腺癌的發(fā)病率為6.56/10萬，居女性惡性腫瘤發(fā)病率的第10位［2］。而根據(jù)2013年《中國腫瘤登記年報》的數(shù)據(jù)，甲狀腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的第8位［3］。但因數(shù)據(jù)收集渠道及統(tǒng)計來源不同，目前尚無法掌握準確的全國性數(shù)據(jù)，這提示有關中國甲狀腺癌的全國性流行病學調(diào)查亟待開展。

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)、甲狀腺濾泡癌(follicular thyroid cancer，F(xiàn)TC)占甲狀腺癌的90%以上，由于他們在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞的功能，如鈉碘轉(zhuǎn)運體(sodium iodide symporter，NIS)的表達及攝碘的能力、分泌甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)的能力、依賴于促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)生長的方式等，因此，被稱為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)。DTC尤其是PTC的發(fā)病率升高是致使近年來甲狀腺癌發(fā)病率升高的主要因素［4］。雖然DTC發(fā)病率逐年升高，但其死亡率始終無明顯變化，主要原因為DTC復發(fā)，因此，在DTC的風險評估中對復發(fā)風險的評估就顯得更為重要。2009年美國甲狀腺學會(ATA)指南中提出DTC的復發(fā)風險分層［5］，該分層主要納入了病灶大小、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、碘131(131I)治療后全身顯像(131I post-treatment whole body scan，Rx-WBS)等權(quán)重因素［5-9］。Tuttle等［10］根據(jù)上述風險分層采用Tg及影像學如超聲、核醫(yī)學等評估進行隨訪(中位隨訪時間7年)，結(jié)果顯示低、中、高危DTC患者的復發(fā)率分別為3.00%、18.00%和66.00%。應指出，在ATA復發(fā)風險分層的權(quán)重因素之外，患者的一般特征(如年齡、性別)、初始手術、131I治療、TSH抑制治療、腫瘤病理特征及分子特征，如BRAF、TERT基因突變等多種因素均影響著DTC的復發(fā)和轉(zhuǎn)移［6-14］。

DTC患者遠處轉(zhuǎn)移率為1%～23%［15-25］，即使出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，這類患者長期疾病特異性生存率(disease specific survival，DSS)仍可達23.00%～37.50%［16-22,26-27］。由于生長緩慢等因素，DTC復發(fā)或術后殘存腫瘤的概念仍很難界定與區(qū)分，本共識中涉及的復發(fā)或殘存腫瘤是指經(jīng)過手術切除、131I清甲和(或)TSH抑制等治療后，在隨診過程中所發(fā)現(xiàn)新的病灶或殘存腫瘤，復發(fā)或殘存腫瘤可以出現(xiàn)在甲狀腺床，也可以通過淋巴道、血行和種植等途徑出現(xiàn)在甲狀腺床以外的部位，如頸部區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移等。

出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移后，如何評估、診斷及治療仍面臨一些困難，患者的預后也受到復發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶的部位、大小、數(shù)目以及包括手術在內(nèi)的干預治療手段、轉(zhuǎn)移灶攝碘特征及分子特征等多種因素影響［16,28］。其中，遠處轉(zhuǎn)移灶不攝碘特征是患者不良預后的獨立預測因素(HR=10.44)［18］。這類病灶不攝碘的碘難治性甲狀腺癌(radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC)患者，常常手術也無法切除或切除難題；由于其治療手段匱乏，病情進展快、預后差，是目前臨床診治工作中面臨的最大困難。通常，在無外源性碘負荷干擾的情況下，TSH(＞30 mIU/L)刺激狀態(tài)時出現(xiàn)以下情況之一即可判定為RAIR-DTC：①轉(zhuǎn)移灶在成功清甲后的首次131I治療中即表現(xiàn)不攝碘，致其無法從后續(xù)的131I治療中獲益；②攝碘性轉(zhuǎn)移灶逐漸出現(xiàn)的不攝碘現(xiàn)象且呈現(xiàn)病情進展；③部分轉(zhuǎn)移灶攝碘，而部分轉(zhuǎn)移灶不攝碘且可被18FDG PET或CT等影像學手段所顯示；④攝碘轉(zhuǎn)移灶在經(jīng)過多次131I治療后雖然保持攝碘能力但仍出現(xiàn)病情進展［29］。

有關復發(fā)、殘存腫瘤及轉(zhuǎn)移性(以下簡稱復發(fā)轉(zhuǎn)移性)DTC以及RAIR-DTC的界定和治療，是目前臨床研究上的熱點，其最佳治療時機、治療手段、隨訪及評估策略仍存有爭議。本共識將綜合目前循證醫(yī)學證據(jù)及專家意見，針對復發(fā)、轉(zhuǎn)移性DTC及RAIR-DTC提出相應處理建議。

2 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的發(fā)生機制

復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC可以是分化良好的分化型甲狀腺癌(well differentiated thyroid cancer，WDTC)；也可以是低分化分化型甲狀腺癌(poorly differentiated thyroid cancer，PDTC)；也有的患者原發(fā)灶雖為WDTC，而復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的病理類型卻進展為高細胞變異性的DTC或PDTC［30］。

復發(fā)及轉(zhuǎn)移可由多種因素所致，腫瘤本身的病理學特征如原發(fā)腫瘤較大、包膜外侵犯、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、BRAFV600E基因突變等與復發(fā)及轉(zhuǎn)移呈明顯相關［31］，而在治療方式等方面，手術方式采用單側(cè)腺葉切除而不是全甲狀腺切除術［32］、腫瘤無法完全切除、診治時間的延遲(包括手術及131I治療)等因素亦與甲狀腺癌的復發(fā)及轉(zhuǎn)移密切相關。

目前證實的DTC復發(fā)轉(zhuǎn)移的分子機制主要包括：①有絲分裂原激活蛋白激酶/細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase/extracellular signal-regulated protein kinase，MAPK/ERK)信號通路和磷脂酰肌醇-3激酶/蘇氨酸絲氨酸激酶(phosphatidylinositol-3 kinase/serine/threonine kinase，PI3K/Akt)信號通路的異常激活，對甲狀腺癌的發(fā)生、增殖及轉(zhuǎn)移起到至關重要的作用［33］。通過RET/PTC重排、RAS基因突變、BRAF基因突變可異常激活MAPK/ERK信號通路［33-35］；通過PIK3CA基因突變或異常擴增、PIK3CB基因擴增、Akt激酶活性增加，PTEN抑制基因失活、BRAF或RAS基因突變等激活PI3K/Akt信號通路［35-36］，可促使甲狀腺腫瘤從低級別向高級別進展［37］。②CTNNB1(βcatenin基因)突變、Wnt/β-Catenin信號通路激活［38］；③BRAF與TGFβ信號通路的協(xié)同作用，BRAF基因突變的細胞更易發(fā)生TGFβ誘導的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)，而后者是腫瘤侵犯及轉(zhuǎn)移的必備條件［39］，BRAFV600E下調(diào)NIS的表達、抑制碘攝取的作用依賴于TGFβ信號通路［40］。④表觀遺傳沉默，表觀遺傳修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色體重塑等，阻礙基因啟動子區(qū)轉(zhuǎn)錄從而導致基因沉默。NIS、TSHR、pendrin、SL5A8和TTF-1等基因啟動子區(qū)域甲基化使這些基因mRNA表達下調(diào)，導致甲狀腺癌病灶失去攝碘能力［41］。p16基因［42］、RASSF1A基因［33］、PTEN基因［43］、p53 基因［44］、DNA修復基因和腫瘤分子侵襲轉(zhuǎn)移相關基因［45］等抑癌基因甲基化，與甲狀腺癌細胞增殖和侵襲有關。

3 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的診斷及評估

術前已被影像學檢查證實為遠處轉(zhuǎn)移、術中有可見的腫瘤組織殘留，以及清甲成功后的DTC患者血清Tg水平未達到腫瘤完全緩解(complete response，CR)標準或再次升高時，則需進行以下臨床及病理學評估。評估的意義包括：①明確腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的診斷；②為制定后續(xù)治療策略和預后評估提供參考。

3.1 血清Tg檢測

對已全部清除甲狀腺的DTC患者，定期檢測血清Tg水平是判斷患者是否存在腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移的重要手段。在無影像學提示復發(fā)、腫瘤殘余及轉(zhuǎn)移時，在無TgAb干擾下，TSH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后血清Tg<1 ng/mL或檢測不到提示腫瘤達到CR［5］。若刺激性Tg>2 ng/mL，則提示病變持續(xù)或轉(zhuǎn)移可能［46］。對于刺激性Tg在1～2 ng/mL的患者，頸部超聲在發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶方面有較高靈敏度，如超聲陰性，建議繼續(xù)觀察［47］。如清甲成功后未達到上述標準，或Tg水平在隨訪中再次升高，則應考慮腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。

研究顯示，盡管會受到術后殘余甲狀腺組織的影響，但甲狀腺全切除術后131I治療前刺激性Tg亦具有其重要意義，如高Tg水平對DTC遠處轉(zhuǎn)移具有預測價值，刺激性Tg界值點為52.75 ng/mL時其預測遠處轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為78.90%和91.70%［48-50］，這有可能在131I治療前預測那些無影像學證據(jù)的遠處轉(zhuǎn)移患者，避免了這部分患者的131I治療不足問題。

此外，應注意TgAb的存在會降低通過化學發(fā)光免疫分析方法檢測血清Tg的測定值，從而影響通過Tg監(jiān)測病情的準確性［51］。

3.2 131I-全身顯像(131I-WBS)

對已明確為D T C 復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，131I-WBS是診斷DTC轉(zhuǎn)移復發(fā)、篩選131I治療適應證、了解攝取131I病灶的部位、數(shù)量及病灶131I攝取情況的重要手段，同時對評價療效及評估預后也具有重要參考價值。

3.3 超聲評估DTC復發(fā)及頸部轉(zhuǎn)移

超聲檢查是甲狀腺癌治療后診斷和評估局部復發(fā)或頸部轉(zhuǎn)移的主要方法［5］。超聲評估時間建議為術后3個月，應全面觀察頸部各區(qū)域并詳細記錄檢查所見，了解手術方式和淋巴清掃范圍及病理結(jié)果，并與術前超聲結(jié)果相對照。結(jié)合患者Tg水平和患者的復發(fā)風險度評估，5年之內(nèi)，每年1～2次超聲檢查，并根據(jù)新的風險評估結(jié)果，如為極低或低風險，可在5年之后，適當延長超聲檢查間隔時間［52］。超聲檢查應重點對以下區(qū)域進行評估。

3.3.1 手術區(qū)域

如局部有異?；芈暎氳b別：①是否為腫瘤殘留；②是否為腺葉殘留；③是否為局部瘢痕形成；④是否為局部未完全吸收的止血材料等異物。如甲狀腺床出現(xiàn)形態(tài)不規(guī)則低回聲，縱橫比>1，內(nèi)部微鈣化及局部無回聲，局部血流信號較豐富，則為可疑復發(fā)或殘留病變。如為術區(qū)的止血材料所致的均勻低至無回聲，可在隨訪中發(fā)現(xiàn)其體積逐漸減小至消失。

3.3.2 殘留甲狀腺

殘余腺葉內(nèi)或邊緣處異常回聲，考慮幾種情況：①術后改變；②未徹底清除的病灶；③新出現(xiàn)病灶。檢查醫(yī)師可在病變局部轉(zhuǎn)動超聲探頭，多切位掃描觀察病變區(qū)?！靶g后改變”大多居于腺體邊緣，在某個切面可顯示為片狀或條狀異?；芈曈?；對于殘葉內(nèi)病灶的定位及定性診斷，常規(guī)超聲檢查基本可滿足臨床需要［53-55］。此外，應密切結(jié)合術前超聲檢查結(jié)果、手術方式和病理結(jié)果對比分析，以得出正確結(jié)論。

3.3.3 頸部淋巴結(jié)

甲狀腺癌術后可疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲特點包括［13］：①皮髓質(zhì)分界消失或部分消失；②內(nèi)部“細沙礫樣”鈣化；③局部囊性變；④內(nèi)部中高回聲。頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多分布在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ區(qū)［56-58］。對于頸部淋巴結(jié)清掃后術區(qū)的結(jié)節(jié)，應注意與下列幾種情況鑒別：①術后瘢痕；②斷端神經(jīng)瘤；③炎性反應性腫大淋巴結(jié)。

當超聲檢查發(fā)現(xiàn)了異?；芈晠^(qū)(甲狀腺床可疑復發(fā)病變及頸部可疑淋巴結(jié)腫大)，如頸部甲狀腺超聲經(jīng)驗豐富的醫(yī)師仍難以明確診斷時，可采取超聲導引下細針穿刺活檢(fi ne-needle aspiration，F(xiàn)NA)或FNA-Tg檢查，或者增強CT等進一步檢查。

3.4 CT、MRI檢查

CT、增強CT以及MRI檢查對診斷評估復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶、協(xié)助確定手術或外照射治療計劃時具有一定價值。其優(yōu)勢包括：①結(jié)果受檢查醫(yī)師的影響較超聲小，且解剖圖像較超聲直觀，更便于手術前準確定位；②增強CT診斷頸部復發(fā)灶的準確性與超聲接近，其特異性優(yōu)于頸部超聲(94.80% vs 89.70%)［59］；③能顯示超聲無法探及部位的轉(zhuǎn)移灶，如縱隔和咽旁淋巴結(jié)等；④可評估甲狀腺殘留狀況，以及腫瘤侵及相鄰結(jié)構(gòu)如氣管和食管等情況。由于增強CT檢查可能對后續(xù)的131I治療產(chǎn)生影響，故對近期需要行131I治療的DTC患者，可考慮以MRI代替增強CT檢查。

3.5 PET和PET/CT檢查

PET和 PET/CT檢查主要用于：①血清Tg水平持續(xù)增高(＞10 ng/mL)而131I-WBS陰性時，協(xié)助尋找和定位病灶；②對侵襲性或轉(zhuǎn)移性DTC患者，評估及監(jiān)測病情。由于炎性淋巴結(jié)、切口肉芽腫及肌肉活動度增加等因素可能導致18F-FDG PET假陽性結(jié)果，因此，對18F-FDG PET陽性顯像部位，宜通過細胞學和組織學等其他檢查手段進一步確認是否為DTC病灶。

3.6 病理學診斷

對臨床考慮DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者可在治療前應用FNA或手術切除標本明確診斷。診斷內(nèi)容包括：①盡量明確不同類型甲狀腺癌的組織學亞型。②對手術切除標本應明確受累臟器、腫瘤大小、腫瘤侵及范圍、淋巴結(jié)受累情況、血管及神經(jīng)侵犯情況。③明確復發(fā)轉(zhuǎn)移灶病理學診斷與原發(fā)灶病理學診斷是否一致。④不能明確組織學類型的細胞學或組織標本需行免疫組織化學或分子病理指標檢測協(xié)助診斷，確定起源的免疫組織化學指標包括CK、Tg、TTF-1、TTF-2、PAX-8、Syn、CgA、Calcitin和CEA等，確定良、惡性的免疫組織化學指標包括CK19、galectin-3、CD56、HBME-1、E-cadherin、p27、cyclinD1、p53和Ki-67。對于FNA不能明確病變性質(zhì)的標本，建議做GNA基因突變、BRAF基因突變、RET/PTC基因重排、PAX8/PPARγ基因重排、PI3KCA基因突變、TERT基因突變、p53基因突變和CTNNB1基因突變檢測輔助診斷；對于手術切除組織學類型明確的標本，建議針對PTC檢測Braf基因突變、RET/PTC基因重排、NRAS基因突變，針對FTC檢測NRAS基因突變及PAX8/PPARγ基因重排，針對低分化癌檢測Braf基因突變。RET/PTC基因重排、NRAS基因突變、p53基因突變、PI3KCA基因突變、TERT基因突變和CTNNB1基因突變。⑤建議同時檢測原發(fā)灶及復發(fā)或轉(zhuǎn)移灶相關基因改變。

4 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的多學科綜合治療

對于復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的首選治療方案依次為手術切除、對可攝取131I的病灶行131I治療、外照射治療、L-T4抑制治療下的隨診觀察、試驗性治療(如靶向藥物、射頻消融及經(jīng)皮超聲引導乙醇注射)等。

4.1 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的外科處置

4.1.1 頸部復發(fā)或轉(zhuǎn)移

頸部復發(fā)或轉(zhuǎn)移是臨床最常見的問題，對于先前未發(fā)現(xiàn)的有臨床意義的持續(xù)性或復發(fā)的腫瘤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，應采取廣泛、徹底地切除［治療性頸側(cè)和(或)中央頸部淋巴結(jié)清掃術］，并保留重要器官或結(jié)構(gòu)的功能。如在先前手術過的部分出現(xiàn)復發(fā)，常因出現(xiàn)手術野廣泛瘢痕而無法行廣泛的切除，臨床實際中則很可能只能行限制性或針對性的病變切除。建議尋找對甲狀腺手術有豐富經(jīng)驗的外科醫(yī)師完成手術。

4.1.2 甲狀腺床區(qū)局部復發(fā)

建議行補充全甲狀腺切除術。對于局部已侵犯上呼吸道和上消化道者，如果技術條件允許，應行手術加131I治療和(或)外放療，其轉(zhuǎn)歸決定于是否能完整的切除腫瘤灶并保留患者相關生理功能；當腫瘤侵入氣管深層甚至管腔時，需行氣管切除吻合術或喉咽食管切除術。對無法切除、有窒息或有明顯咯血癥狀的患者應行局部姑息性手術如氣管切開造瘺術或胃造瘺術，這樣可為后期的放療或姑息性手術治療做準備。

4.1.3 遠處轉(zhuǎn)移病灶

對于單發(fā)、孤立的遠處轉(zhuǎn)移病灶仍可以行病灶切除，特別是病灶較大時盡量手術切除。即便不能完全切除，姑息性手術對于避免重要區(qū)域如中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累亦有價值。

選擇再次手術時，始終要在手術風險和獲益即減少醫(yī)源性損傷與降低腫瘤復發(fā)和死亡風險間做平衡。再次手術時永久性甲狀旁腺功能低下、永久性喉返神經(jīng)損傷的發(fā)生率均明顯較初次手術高，分別高達9.00%和17.80%［60］。復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的外科手術，優(yōu)選在甲狀腺?？浦行幕?qū)I(yè)組，由有豐富臨床經(jīng)驗的甲狀腺?？漆t(yī)師進行手術，有時需胸外科、血管外科、眼耳鼻喉科、骨腫瘤科、整形外科、ICU的多科協(xié)作。有研究表明，少量小的淋巴結(jié)等復發(fā)病灶常常在多年的隨診中沒有變化，并且未發(fā)現(xiàn)因此類復發(fā)導致的死亡率增加［61-62］。因此，如果位于中央?yún)^(qū)、頸側(cè)區(qū)<1 cm的可疑淋巴結(jié)，可隨訪觀察，如果病灶長大或威脅關鍵結(jié)構(gòu)時應考慮給予手術干預。

4.2 131I治療

4.2.1 適應證

①DTC局部復發(fā)、轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移病灶，無法手術切除，但具備攝131I功能；②隨訪中血清Tg水平持續(xù)增高(＞10 ng/mL)，而影像學檢查未明確發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移病灶，可經(jīng)驗性給予131I治療，如Rx-WBS發(fā)現(xiàn)DTC功能性轉(zhuǎn)移病灶或血清Tg水平下降，則可重復131I治療［63］；③DTC轉(zhuǎn)移灶范圍較大、數(shù)目較多，預計單一131I治療難以達到臨床治愈，或病灶雖具備攝131I功能，但經(jīng)多次清灶治療(如累積治療劑量超過600 mCi)后未見顯效，亦無進展的患者可考慮包括131I治療在內(nèi)的綜合治療措施，如輔以外照射治療、化療等。

131I治療療效與轉(zhuǎn)移灶攝取131I的程度和131I在病灶中的滯留時間直接相關，還受到患者年齡、轉(zhuǎn)移灶大小和部位以及病灶對131I的輻射敏感性等因素的影響。但位于某些特殊部位的轉(zhuǎn)移灶(如顱內(nèi)、脊髓旁、氣道內(nèi)和性腺旁轉(zhuǎn)移等)，即使病灶顯著攝取131I，也應優(yōu)先考慮手術或其他綜合治療，在綜合評估安全性后可考慮行131I治療，為防止因病灶炎性水腫導致或加重壓迫癥狀，可考慮聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素治療。

4.2.2131I治療方案

4.2.2.1131I治療前臨床評估

對復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC患者131I治療前應進行臨床評估，權(quán)衡131I治療給患者帶來的獲益與承擔的輻射風險等，以權(quán)衡利弊，為患者選擇最佳的個體化綜合治療方案。具體包括：①患者病史(包括合并其他基礎疾病的情況)及體征；②患者的治療史及療效評價，應包括累積的131I治療劑量以及治療相關不良反應的發(fā)生情況；③輔助檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能及TSH刺激后的Tg水平、其他相關的影像學檢查(超聲、CT、MRI或18F-FDG PET檢查等)。

此外，近年來，分子特征在131I治療前評估中的意義研究已取得了初步的結(jié)果，有研究發(fā)現(xiàn)，PTC原發(fā)灶的BRAFV600E基因突變與其遠處轉(zhuǎn)移灶的攝131I能力下降有關，因此，對于已經(jīng)存在或懷疑存在遠處轉(zhuǎn)移的PTC患者，可預先檢測BRAFV600E等基因突變情況，以輔助預測患者遠處轉(zhuǎn)移的131I攝取、治療療效及預后［64］。

4.2.2.2131I治療前準備

131I清灶治療前需要升高TSH水平。血清TSH＞30 mIU/L可顯著增加DTC病灶對131I的攝取。升高TSH可通過兩種方式實現(xiàn)：

①升高內(nèi)源性TSH水平：停用L-T4至少2～3周，使血清TSH水平升至30 mIU/L以上；②使用重組人TSH(recombinant human thyrotropin，rhTSH)：無需停用L-T4，每日肌肉注射rhTSH 0.9 mg，連續(xù)2 d。該方法尤其適用于老年DTC患者、不能耐受甲狀腺功能減退患者和停用L-T4后TSH升高無法達標者。

131I清灶治療前可進行Dx-WBS，其作用為：①了解攝取131I的復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的部位、大小、數(shù)量及131I攝取程度；②協(xié)助估算131I治療劑量。131I清灶治療前要求患者低碘飲食(碘攝入量<50 μg/d)至少1～2周，避免使用含碘造影劑和藥物(如胺碘酮等)。

4.2.2.3131I清灶治療劑量

對于單次131I清灶治療的劑量尚有爭議。經(jīng)驗治療劑量為3.7～7.4 GBq(100～200 mCi)。還有另外兩種方法確定治療劑量：

①根據(jù)血液和全身的輻射耐受上限計算治療劑量。建議明確標準為：骨髓的吸收劑量低于200 cGy，及48 h后體內(nèi)滯留量低于120 mCi，如彌散性肺轉(zhuǎn)移患者48 h后體內(nèi)滯留低于80 mCi。②根據(jù)腫瘤病灶的輻射吸收劑量(80 Gy)計算劑量［65］。目前尚無前瞻性研究說明何種確定治療劑量的方法為最佳，現(xiàn)臨床最常用的為經(jīng)驗性治療劑量確定法。

4.2.2.4 圍131I清灶治療期的處理

131I清灶治療對DTC病灶、鄰近組織和其他可攝131I的正常組織器官形成直接輻射損傷，導致不同程度的放射性炎性反應。對于131I治療期間服用酸性藥物或食物能否減輕唾液腺的輻射損傷尚有爭議。服131I后如出現(xiàn)唾液腺腫痛的患者可給予糖皮質(zhì)激素以減輕癥狀。如DTC病灶數(shù)目較多、范圍較大時，在131I治療的同時可考慮應用糖皮質(zhì)激素，以減輕靶病灶的放射性炎性反應。尤其是對于DTC腦轉(zhuǎn)移灶，給予131I的同時應用糖皮質(zhì)激素，并密切觀察腦水腫病情的變化，給予相應的治療。合并其他慢性疾病和(或)高齡DTC患者，應密切觀察基礎疾病的變化并及時處理。

131I清灶治療后2～10 d進行Rx-WBS，以預估131I治療效果以及后續(xù)清灶治療的必要性。首次131I清灶治療應在131I清甲后至少3個月后進行。重復131I清灶治療宜間隔4～8個月。

4.2.3131I治療療效評估

131I清灶治療6個月后，可進行療效評估。評估手段包括血清Tg測定、131I –WBS及其他影像學檢查，如超聲、CT、MRI或PET顯像等。治療有效的征象包括：在無TgAb干擾的情況下，隨著血清Tg持續(xù)下降，131I–WBS顯示轉(zhuǎn)移灶減少、濃集范圍縮小或程度減淡；其他影像學檢查顯示轉(zhuǎn)移灶減少或縮小等。需要指出的是，臨床中應將上述指標與患者具體情況相結(jié)合進行綜合判斷。如判定為治療有效，可重復131I清灶治療。

4.2.4131I治療終止指征

①復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC經(jīng)131I治療后腫瘤達到“完全緩解”；②臨床或影像學證據(jù)提示為RAIR-DTC或碘抵抗性DTC；③復發(fā)轉(zhuǎn)移病灶接受131I治療之外的其他治療方案可獲得更大收益者；④伴有嚴重心血管疾病、肝腎功能障礙、其他嚴重并發(fā)癥如出現(xiàn)粒細胞缺乏、嚴重全血細胞減少等或預期生存期不足6個月者；⑤妊娠期、哺乳期及計劃短期內(nèi)(6個月)妊娠者不宜行131I治療。

4.2.5131I治療的安全性問題

131I治療屬于相對安全的治療方法［66］，目前尚無前瞻性研究確定131I治療劑量的上限(包括單次劑量及累積劑量)。但回顧性統(tǒng)計分析顯示，隨著131I治療次數(shù)增多和累積劑量加大，出現(xiàn)輻射不良反應的風險也會增高。較常見的不良反應包括唾液腺損傷、齲齒、鼻淚管堵塞或胃腸道反應等［67-68］。131I治療引起的骨髓抑制和腎功能異常較為罕見，可通過治療前、后監(jiān)測血常規(guī)和腎功能及時發(fā)現(xiàn)，并通過相應的對癥治療改善。關于131I治療與繼發(fā)性惡性腫瘤的關系尚無一致結(jié)論［69-70］。盡管目前尚無足夠的證據(jù)表明131I治療會影響生殖系統(tǒng)，但建議女性在131I治療后6～12個月內(nèi)避免妊娠。

4.3 TSH抑制治療

TSH抑制治療的原理為：DTC是TSH依賴性腫瘤，TSH能夠刺激表達TSH受體的DTC細胞生長。手術后應用甲狀腺激素將TSH抑制在正常低限或低限以下、甚至檢測不到的程度，一方面補充DTC患者所缺乏的甲狀腺激素，另一方面抑制DTC細胞生長［71］。

TSH抑制水平與高危DTC的復發(fā)、轉(zhuǎn)移和癌癥相關死亡關系非常密切，高危DTC患者術后TSH抑制至＜0.1 mIU/L時，腫瘤的復發(fā)、轉(zhuǎn)移概率顯著降低［72-73］。因此，復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC患者TSH抑制的目標值宜設為＜0.1 mIU/L［46］。但是，長期使用超過生理劑量的甲狀腺激素，會造成亞臨床甲亢。特別是當TSH需長期維持在＜0.1 mIU/L時，可能會加重患者的心臟負荷和心肌缺血(老年者尤甚)，引發(fā)或加重心律失常(特別是心房顫動)，引起靜息心動過速、心肌重量增加、平均動脈壓增大、舒張和(或)收縮功能失調(diào)等，甚至導致患者因心血管病相關事件導致的住院和死亡風險增高。對于絕經(jīng)后婦女，長期TSH抑制可能增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率，并可能導致其骨折風險增加［74-76］。對于TSH抑制治療不良反應風險較高者(如合并心臟疾病、老年、絕經(jīng)后婦女、伴發(fā)其他嚴重疾病等)，應制定個體化的TSH抑制治療目標，將TSH抑制至接近達標的最大可耐受程度，并予以動態(tài)評估，同時預防和治療心血管和骨骼系統(tǒng)的相應病變。

TSH抑制治療用藥首選L-T4口服制劑。干甲狀腺片中甲狀腺激素的劑量和T3/T4的比例不穩(wěn)定，可能帶來TSH波動，因此，不建議在長期抑制治療中作為首選藥物［46］。L-T4的起始劑量因患者年齡和伴發(fā)疾病情況而異。年輕患者直接啟用目標劑量；50歲以上的患者，如無心臟病及其傾向，初始劑量50 μg/d；如患者有冠心病或其他高危因素，初始劑量12.5～25.0 μg/d，甚至更少，增量更緩、調(diào)整間期更長，并嚴密監(jiān)測心臟狀況。L-T4最終劑量的確定有賴于血清TSH的監(jiān)測。L-T4劑量調(diào)整階段，每4周左右測定TSH，達標后1年內(nèi)每2～3個月、2年內(nèi)每3～6個月、5年內(nèi)每6～12個月復查甲狀腺功能，以確定TSH維持于目標范圍。

早餐前空腹頓服L-T4最利于維持穩(wěn)定的TSH水平［77］。如有漏服，應服用雙倍劑量，直至補足全部漏服劑量。部分患者需要根據(jù)冬、夏季節(jié)TSH水平的變化調(diào)整L-T4用量(冬增夏減)。

需要特別指出的是：某些低分化DTC和未分化甲狀腺癌，由于不表達TSHR，其生長、增殖并非依賴于TSH的作用，對此類患者，即便將TSH抑制到很低的水平，仍難以減緩病情進展［78］，所以僅需給予甲狀腺激素替代劑量。

有關復發(fā)、轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌患者經(jīng)再次治療干預后的TSH抑制治療，應依據(jù)對其治療后動態(tài)評估及風險分層進行相應的調(diào)整。

4.4 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的外照射治療

4.4.1 適應證

①手術切緣有殘留者，尤其不攝取131I的患者；②術后殘存病灶較大，雖然吸收131I，但不足以達到治療劑量者；③無法手術切除患者；④無法手術切除的復發(fā)或轉(zhuǎn)移患者。

4.4.2 外照射治療方案的制定

4.4.2.1 靶區(qū)的制定

靶區(qū)的制定應根據(jù)腫瘤病理類型、病變范圍、淋巴結(jié)受侵犯等情況具體而定，目前對于外照射最優(yōu)的照射范圍仍存在爭議［79］，主要有兩方面意見：①小野照射，主要包括殘存或可能殘存的腫瘤區(qū)；②大野照射，包括甲狀腺瘤床區(qū)和區(qū)域淋巴引流區(qū)。臨床實際工作中也可根據(jù)患者綜合情況進行適當調(diào)整。

4.4.2.2 外照射技術的選擇

根據(jù)患者一般情況、治療單位的具體情況而定，但已有多項隨機研究證明，頭頸部腫瘤放療時，使用調(diào)強放療技術可以明顯降低治療的不良反應、改善生活質(zhì)量［80-81］。因此，如果條件允許，應該盡可能選擇三維放療技術，以期能更好地保證靶區(qū)治療劑量、同時保護正常組織。

4.4.2.3 外照射的劑量

應根據(jù)患者一般情況、外照射技術的選擇、治療耐受等因素綜合考慮，劑量范圍50～70 Gy，以下僅做參考：

①選擇性治療區(qū)或低危區(qū)：50～54 Gy；②高度可疑受累區(qū)：54～63 Gy；③切緣病理陽性區(qū)：63～66 Gy；④肉眼殘存區(qū)域：66～70 Gy；⑤鄰近重要組織器官限量：脊髓最高劑量≤45 Gy、喉最高劑量≤70 Gy(喉區(qū)域不應有劑量熱點出現(xiàn))。

目前對于外照射的劑量、分割尚無統(tǒng)一意見?？梢圆捎么蠓指疃摊煶蹋部梢圆捎贸Ｒ?guī)分割。如果放療目的是為了控制腫瘤生長，劑量可達45～60 Gy，每次分割劑量為1.8～2.0 Gy/次。如果是為了減輕疼痛等癥狀，劑量可采用30 Gy，分割劑量3 Gy/次。

再程放療需慎重選擇，必須考慮首程放療的范圍、鄰近重要組織器官的受量等因素。

4.4.3 外照射的不良反應

主要包括急性期反應和晚期損傷，常見的有急性黏膜、皮膚反應、喉水腫、吞咽困難和頸部纖維化等?？v隔轉(zhuǎn)移放療可能產(chǎn)生放射性脊髓炎、放射性肺炎，而骨盆轉(zhuǎn)移放療產(chǎn)生放射性骨髓抑制、放射性腸炎等。在給予較高劑量的外照射治療時，可通過積極的護理支持治療、合理縮小照射范圍、使用三維的外照射技術等提高對轉(zhuǎn)移灶的局部控制，盡可能降低治療不良反應的發(fā)生率。

4.5 RAIR-DTC的處置

確定為RAIR-DTC者，主要處置方案為手術切除、外照射治療，部分可通過適當?shù)母深A措施提高或恢復復發(fā)轉(zhuǎn)移灶攝取131I能力、分子靶向治療以及TSH抑制治療下隨診觀察等。

4.5.1 提高復發(fā)轉(zhuǎn)移灶攝取131I能力的干預措施 嚴格禁碘、rhTSH及碳酸鋰的應用均有助于提高復發(fā)轉(zhuǎn)移灶的攝取131I能力。

碳酸鋰通過阻斷TSH對甲狀腺腺苷酸環(huán)化酶的作用延緩碘從甲狀腺排出，延長其停留時間。碳酸鋰可一定程度提高RAIR-DTC術后殘留甲狀腺攝取131I的功能，延長131I在殘留甲狀腺的有效半衰期，增加殘留甲狀腺組織131I吸收劑量。常用劑量為750 mg分3次口服或1 000 mg分4次口服，或按體質(zhì)量 10 mg/kg。一般認為碳酸鋰阻止甲狀腺激素釋放的有效血藥濃度為0.6～1.2 mmol/L，不同個體服藥后血藥濃度差異較大，因此，需經(jīng)常監(jiān)測患者的血藥濃度并據(jù)此調(diào)整碳酸鋰用量［82］。

4.5.2 誘導分化治療

4.5.2.1 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC131I治療后失分化原因

目前認為引起RAIR-DTC細胞失分化的原因有：①經(jīng)131I治療后，未被殺死的DTC細胞的代謝過程都可能因輻射作用的影響發(fā)生改變，特別是Tg的合成和碘代謝易受影響，從而失去攝碘能力；②在131I治療前就可能存在具有不同攝碘能力的腫瘤細胞克隆，131I治療選擇性地殺死攝碘能力強的細胞，而攝碘能力差的轉(zhuǎn)移灶DTC細胞的形態(tài)和功能均發(fā)生明顯的改變，細胞攝取131I的功能明顯減低，是影響DTC患者預后的主要原因之一；③未經(jīng)甲狀腺全切手術或未經(jīng)131I去除術后殘留甲狀腺組織的DTC患者，常會出現(xiàn)局部或遠處轉(zhuǎn)移灶腫瘤細胞失分化程度高于原發(fā)灶的現(xiàn)象；④隨著年齡的增加，失分化轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生率也逐漸增加，65歲以上高達40%。

4.5.2.2 維甲酸誘導再分化

維甲酸是維生素A的生物活性代謝產(chǎn)物，對多種腫瘤有抑制細胞增生和誘導細胞分化的作用。維甲酸治療可使失分化的RAIR-DTC細胞恢復攝131I功能，其輔助131I治療的有效率為30%～40%［83］。常用劑量為1.0～1.5 mg/(kg·d)，療程為1.5～3.0個月。不良反應有皮膚黏膜損傷、肝功能受損、血脂升高、白細胞升高以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，減量或暫停治療后大多可獲得緩解。

4.5.2.3 PPAR-γ激動劑

可通過抑制細胞周期進展、促進細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用，還可通過誘導分化、促進攝碘而增加RAIR-DTC對131I治療的敏感性［84］。羅格列酮增加甲狀腺癌組織攝碘能力的效應與PPAR-γ的表達水平相關［85］。推薦劑量為15 mg/次，每天2次，療程3個月。

4.5.2.4 司美替尼

為MAPK激酶MEK1、MEK2的抑制劑，可有效增加病灶對131I的攝取及滯留，尤其是伴有RAS基因突變的患者［86］。用量為每次75 mg，每天2次，連續(xù)用4周。有望通過提高患者的腫瘤病灶攝碘能力后再次聯(lián)合131I治療，達到緩解病情的目的，為逆轉(zhuǎn)部分DTC患者的131I治療抵抗帶來了新的希望。

4.5.3 分子靶向藥物治療(多激酶抑制劑)

細胞膜上的酪氨酸激酶受體(tyrosine kinase receptors，TKRs)的基因突變和異常表達及其下游激酶路徑的異常激活，是甲狀腺癌發(fā)生進展的重要機制。一些基因突變能夠引起細胞內(nèi)激酶通路的持續(xù)激活，從而影響細胞的生長、凋亡和轉(zhuǎn)移等，最終參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。如PTC中的RET/PTC基因重排和BRAF基因突變，F(xiàn)TC中的RAS、PTEN和PPAR/PAX8基因突變，ATC中的RAS和BRAF基因突變，以及MTC中的RET基因突變等。阻斷他們就可能直接抑制腫瘤生長和(或)通過阻斷腫瘤新生血管生成而間接抑制腫瘤生長，這使他們成為新型治療方法的潛在靶點，而酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)就是針對這些靶點發(fā)揮作用的一類藥物。事實上，激酶抑制劑(kinase inhibitors，KIs)這一術語更為確切，因為這類小分子藥物中的大多數(shù)并非選擇性作用于TKRs，也針對TKRs下游通路中的多種激酶如RAS、RAF和MEK等發(fā)揮作用。

4.5.3.1 適應證

手術、131I以及TSH抑制治療無效或存在治療禁忌的進展性復發(fā)或轉(zhuǎn)移性DTC患者可考慮接受分子靶向藥物治療。

4.5.3.2 治療方法

應用于復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的分子靶向治療藥物涵蓋多激酶抑制劑、選擇性激酶抑制劑等多種藥物，其中，索拉非尼是該領域內(nèi)第一個完成Ⅲ期臨床研究的藥物。研究結(jié)果提示索拉非尼能顯著改善患者的PFS［87］。美國FDA在2013年11月22日增加了該藥物的適應證，批準其用于治療進展期RAIR-DTC。

在藥物使用方法上，大多數(shù)臨床試驗采用400 mg/次，每天口服索拉非尼2次［88-90］。初步研究顯示，應用低劑量(200 mg/次，每天2次)索拉非尼亦可獲得療效，且不良反應相對較輕，提高了患者的依從性并降低了醫(yī)療費用［91］。

4.5.3.3 療效評價

4.5.3.3.1 實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)

RECIST 1.0對靶病灶的評價標準為：

①CR：所有靶病灶消失；②部分緩解(partial response，PR)：以基線值的靶病灶的最長直徑和為基礎，靶病灶的最長直徑和至少下降30%；③疾病進展(progressive disease，PD)：以治療以來的靶病灶最小的最長直徑和為基礎，靶病灶的最長直徑和至少上升20%，或者出現(xiàn)一個或多個新病灶；④疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：以治療以來的最小的最長直徑和為基礎，靶病灶直徑和沒有縮小達到PR的標準，也沒有增長達到PD的標準，而介于兩者之間時為SD。

RECIST 1.1在 RECIST 1.0的基礎上做了一些改進，具體如下：每個器官最大測量病灶數(shù)從5個減到2個，總測量病灶數(shù)從10個減到5個；測量淋巴結(jié)時用短軸測量而不是長軸，且病理性淋巴結(jié)的短軸≥10 mm到<15 mm認為是不可測量病灶；溶骨性或混合性骨轉(zhuǎn)移瘤若有可被CT或MRI測量的軟組織病灶，并且達到了可測量標準則被認為是可測量病灶；FDGPET/CT也被用來檢測新病灶以決定是否達到PD標準［92］。

RECIST還存在一定的局限性，主要包括：①<1 cm的病灶和成骨性骨病灶仍被認為是不可測量病灶；②由于內(nèi)部壞死而造成空洞，但大小沒有變化的病灶和由于出血或壞死而造成的在病灶大小上矛盾性增長的情況難以評估。

4.5.3.3.2 Tg

由于RECIST的客觀缺陷，Tg在療效評價中的價值一直是業(yè)界關注的焦點之一。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者在接受治療后1個月，Tg即可降到治療前的一半，且該變化和影像學應答具有良好的相關性，其變化幅度顯著，且發(fā)生時間早于影像學變化，可視為對RECIST的補充和佐證［93］。

4.5.3.3.3 PET/CT

18F-FDG PET/CT在RAIR-DTC分子靶向治療中的應用價值主要在于早期療效評估。研究表明，在治療前和治療后1個月進行18F-FDG PET/CT檢查，應用 SUV變化可以進行早期療效評估，可能有助于治療方案的調(diào)整。因為研究數(shù)據(jù)十分有限，18F-FDG PET/CT在這一治療方案中的作用有待進一步研究。

4.5.3.4 終止治療指征

①R A I R-D T C 患者經(jīng)分子靶向治療后RECIST療效評價仍判定為PD；②RAIR-DTC患者經(jīng)分子靶向治療后Tg未見下降或反而上升；③治療過程中因出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應而不能耐受繼續(xù)治療者。

5 復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC的隨訪

5.1 血清Tg在隨訪中的應用

對已明確為DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，治療后定期檢測血清Tg水平可用于評估療效及預后。治療后血清Tg水平下降是治療有效的重要征象。

DTC隨訪中的血清Tg測定應包括TSH抑制狀態(tài)下和TSH刺激后的Tg測定。由于TSH抑制狀態(tài)下腫瘤細胞分泌Tg的能力可能也會受到抑制，故為更準確地反映病情，應通過停用L-T4或應用rhTSH的方法，使血清TSH水平升高至>30 mIU/L之后再進行Tg檢測，即TSH刺激后的Tg測定［94］。對TgAb的存在干擾了Tg檢測的患者的隨訪，須同時監(jiān)測Tg和TgAb水平的變化，此時，TgAb持續(xù)存在或增高也提示可能仍有腺體或病灶殘留、腫瘤復發(fā)［95-96］。研究顯示，經(jīng)131I治療后，伴或不伴有自身免疫性甲狀腺炎患者TgAb轉(zhuǎn)陰的中位時間分別是10.4和9.0個月，且131I治療前的TgAb水平對其轉(zhuǎn)陰時間有顯著影響，TgAb水平越高清除越慢［97］。

由于不同種Tg檢測試劑的測定結(jié)果可能存在較大差異，故隨訪中應采用同種檢測試劑檢測血清Tg，且應同時檢測TgAb。TgAb的存在會降低通過化學發(fā)光免疫分析方法檢測血清Tg的測定值，從而影響通過Tg監(jiān)測病情的準確性［98］。此外，如果DTC細胞的分化程度低，不能合成和分泌Tg或產(chǎn)生的Tg有缺陷，則無法用Tg進行隨訪［99］。

5.2 131I-WBS在隨訪中的應用

對已明確為DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，經(jīng)131I清灶治療后Rx-WBS顯示病灶數(shù)目減少、濃集范圍縮小或程度減淡，同時伴有患者血清Tg水平下降，是治療有效的重要征象。對于復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC患者長期隨訪中Dx-WBS的應用，目前認為其價值有限，不作為常規(guī)推薦。

對于隨訪過程中出現(xiàn)不明原因的血清Tg升高而Dx-WBS未發(fā)現(xiàn)異常攝碘性病灶即Tg(+)131I(-)的患者，如果血清刺激性Tg水平＞10 ng/mL，可考慮行18F-FDG PET定位病灶，F(xiàn)DG陽性的高糖代謝病灶通常不攝碘，患者往往無法從131I治療獲益而改變其不良預后，此時應考慮131I之外的其他治療如手術、放療或靶向治療等［100］；如未發(fā)現(xiàn)FDG陽性病灶，且監(jiān)測Tg或TgAb水平呈持續(xù)、快速增高趨勢，提示患者Tg自發(fā)下降的概率極低［101］，此時應考慮給予患者經(jīng)驗性131I(100～200 mCi)治療，以達到進一步定位病灶及治療的作用，這種方法可幫助約50%的Tg(+)131I(-)DTC患者定位病灶［102］。

5.3 超聲檢查在隨訪中的應用

超聲是主要的療效評估、隨訪監(jiān)測手段，所有甲狀腺癌首次治療后或復發(fā)轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌治療后均宜進行超聲檢查并評估治療效果。

評估內(nèi)容包括：①外科手術切除范圍是否達到術前預期目標(殘余或復發(fā)病灶的切除和頸部淋巴結(jié)清掃)；②131I治療是否成功(殘余腺體的大小，轉(zhuǎn)移病灶是否存在及治療前、后變化)；③射頻或酒精治療、內(nèi)分泌治療、外照射治療、化學治療、靶向治療后局部病灶變化；④局部侵犯及遠處轉(zhuǎn)移病灶(氣管、食管、肝、腎、骨骼、皮膚、皮下等)的治療效果評估。

評估時間目前沒有嚴格規(guī)定，依據(jù)原發(fā)腫瘤的AJCC TNM分期、病灶部位、治療方案不同，超聲評估的時機和隨訪頻率不同［5］。因手術、放療等會引起局部軟組織腫脹，影響超聲評估效果，因此，對于僅行殘余腺體及復發(fā)病灶切除的患者應在術后2～4周評估，因此時局部軟組織腫脹已消失；進行了頸側(cè)淋巴結(jié)清掃的患者宜在術后4周評估［103］；進行了外照射治療的患者應在4～6周評估；131I治療患者宜在治療后4～6個月評估［5］；進行酒精注射或射頻消融在治療后立即評估，并在3～6個月應隨訪［104］。

腺體和淋巴結(jié)大小的評估最好采用體積評估法：1/6×π×D1×D2×D3［105］。比較治療前、后體積變化。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)或局部及遠處轉(zhuǎn)移病灶治療有效時，表現(xiàn)為體積縮小、內(nèi)部回聲增多、減低、輪廓模糊、血流信號減少至消失；當淋巴結(jié)體積增大、血流信號增多，高度懷疑治療無效或疾病進展［105-106］。特別是酒精注射治療或射頻消融治療后，彩色多普勒和超聲造影可幫助明確病灶內(nèi)部血流情況是否已經(jīng)減少。如減少或消失則治療有效［107］。清甲成功則腺體減小至消失或血流信號較之前明顯減少或消失。

5.4 18F-FDG PET、CT、MRI在隨訪中的應用

目前不推薦在DTC隨訪中常規(guī)使用18F-FDG PET，但在下述情況下可考慮使用［108］：①血清Tg水平增高(＞10 ng/mL)而131I-WBS陰性時，協(xié)助尋找和定位病灶；②對RAIR-DTC，評估及監(jiān)測病情；③對侵襲性或轉(zhuǎn)移性DTC者，評估及監(jiān)測病情。

當懷疑DTC復發(fā)或轉(zhuǎn)移時，可考慮施行CT或MRI加以確診。如進行后續(xù)的131I治療，則檢查時盡量避免使用含碘造影劑；如因檢查需要使用了含碘造影劑，則可間隔1～2個月后再考慮行131I治療［109］。對復發(fā)轉(zhuǎn)移性DTC行131I清灶治療后的患者，定期復查CT或MRI可輔助評估療效，檢查時間間隔為6～12個月。

縮寫注釋

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