馬洪波李基陶胡永城李 俊

（1 郯城縣第一人民醫(yī)院，山東 郯城 276100；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000；3 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）的療效和安全性

馬洪波1李基陶1胡永城2李 俊3

（1 郯城縣第一人民醫(yī)院，山東 郯城 276100；2 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000；3 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110000）

目的 觀察脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 于2012年3月至2014年3月，入選104例CHB患者，對(duì)照組給予PEG-IFNα-2a，180 μg皮下注射，1次/周，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予脫氧核苷酸注射液靜脈滴注，200毫克/次，1次/周。連續(xù)24周，停藥后繼續(xù)隨訪24周，隨訪指標(biāo)主要包括HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBeAg陰轉(zhuǎn)率，兩組總的不良事件發(fā)生率。結(jié)果 治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（66.7%vs44.4%），HBeAg陰轉(zhuǎn)率（46.7%vs22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換（20.0% vs 4.4%），總應(yīng)答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。另外治療過(guò)程，治療組白細(xì)胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)論 脫氧核苷酸聯(lián)合聚乙二醇化干擾素α-2a可提高病毒治療的轉(zhuǎn)陰率，減少干擾素的骨髓抑制，肝損傷等不良反應(yīng)。

脫氧核苷酸；聚乙二醇干擾素α-2a；轉(zhuǎn)陰率；慢性乙型肝炎

近年來(lái)，干擾素抗病毒治療已廣泛用于臨床，在治療CHB清除病毒復(fù)制方面被公認(rèn)為是有效的藥物[1]，但單獨(dú)應(yīng)用干擾素治療的臨床應(yīng)答不佳，增加單次劑量以增強(qiáng)抗病毒作用的同時(shí)加重了乏力、頭痛、食欲下降等不良反應(yīng)，造成ALT、AST等升高，WBC/PLT下降的不良反應(yīng)也隨之增加[2]。脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能，刺激肝細(xì)胞再生，同時(shí)為骨髓造血提供原料，具有提高WBC及血小板的作用[3]。因此我科室將干擾素與脫氧核苷酸聯(lián)合治療CHB，可能具有提高病毒清除轉(zhuǎn)陰率的同時(shí)，減少干擾素的不良反應(yīng)等作用，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象：于2012年2月至2014年2月，入選在我科室就診的90例CHB患者。所有CHB患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)學(xué)會(huì)制定病毒性肝炎診斷治療共識(shí)。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡16～65歲，HBeAg或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)4周，HBVDNA＞5×105拷貝/mL，轉(zhuǎn)氨酶ALT＞2×ULN，入選患者均知情同意[4]。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或藥物性肝損傷患者，排除嚴(yán)重肝功能障礙患者（ALT或AST＞5×ULN）或肝衰竭患者[5]。同時(shí)排除治療過(guò)程中應(yīng)用了其他免疫制劑、保護(hù)肝臟或粒細(xì)胞集落刺激因子藥物。共入選90例CHB患者，治療組45例，男性38例，女性7例，平均年齡為（35.7±9.7）歲，病程平均為（7.8±2.3）年，入選前HBV-DNA含量為（8.07± 2.2）×105copies/mL，ALT水平為（247±116）U/L。24周內(nèi)失訪2例，48周內(nèi)失訪6例。對(duì)照組入選45例，男性37例，女性8例，平均年齡為（36.1±7.6）歲，病程平均為（7.7±2.1）年，入選前HBV-DNA含量為（8.02±2.4）×105copies/mL，ALT水平為（242±112）U/L。24周內(nèi)失訪3例，48周內(nèi)失訪7例。即兩組臨床基線水平無(wú)明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究結(jié)果具有可比性（P＞0.05）。

1.2治療方法[6]：對(duì)照組接受PEG-IFNα-2a治療，180μg/周，皮下注射，每周1次，連續(xù)治療24周。治療組在對(duì)照組組基礎(chǔ)上上給予脫氧核苷酸注射液200毫克/次，溶于100～250 mL 0.9%NS生理鹽水中靜脈滴注1～1.5 h，1次/周連續(xù)治療48周。對(duì)照組僅給予基礎(chǔ)治療。兩組停藥后繼續(xù)隨訪24周。治療過(guò)程中不可給予保肝藥物治療。

1.3評(píng)價(jià)終點(diǎn)[7]：每12周對(duì)指標(biāo)進(jìn)行一次檢測(cè)。評(píng)價(jià)下列指標(biāo)：HBeAg轉(zhuǎn)陰率，HBsAg陰轉(zhuǎn)率，HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg/抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換指標(biāo)。完全應(yīng)答定義為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者治療后ALT恢復(fù)正常、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)和HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，部分應(yīng)答介于完全應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答之間，無(wú)應(yīng)答定義為HBV-DNA定量及HBV免疫學(xué)標(biāo)志均無(wú)改善。治療期間密切關(guān)注干擾素所致的不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、肌肉酸痛、黃疸等事件發(fā)生情況。

表1　兩組陰轉(zhuǎn)率比較[n（%）]

表2　兩組臨床療效比較[n（%）]

表3　不良反應(yīng)比較[n（%）]

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS19.0醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料采用±SD表示?；€采用方差分析，兩組數(shù)據(jù)方差齊性者則采用χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)。兩組數(shù)據(jù)方差不齊者則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2　研究結(jié)果

2.1陰轉(zhuǎn)率：治療組治療24周后 治療組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉(zhuǎn)率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換（20.0% vs 4.4%）均高于對(duì)照組（P<0.05）。但HBsAg陰轉(zhuǎn)率兩組比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2應(yīng)答率比較：治療組總應(yīng)答率為73.3%，對(duì)照組總應(yīng)答率為48.9%。兩組比較具有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3不良反應(yīng)及ALT復(fù)常率：治療組白細(xì)胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對(duì)照組，ALT復(fù)常率（88.9% v s62.2%）則顯著高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3　討論

已有研究顯示PEG-IFNα-2a治療HBV的效果較傳統(tǒng)IFNα-2a為優(yōu)，其原因可能與聚乙二醇共價(jià)結(jié)合IFN-α（相對(duì)分子質(zhì)量40000）的藥代動(dòng)力學(xué)特征相關(guān)[8]，當(dāng)IFN-α被聚乙二醇化后可增加分子的大小和相對(duì)分子質(zhì)量，使一次皮下注射后的半量吸收時(shí)間比傳統(tǒng)干擾素延長(zhǎng)，其分布容積小，不易從腎臟中清除，使其血清半衰期增加大約10倍，有效抑制病毒的藥物濃度可長(zhǎng)達(dá)7 d[9]，主要分布于肝臟，并通過(guò)肝臟分解，使HBV感染的肝細(xì)胞處于高濃度的干擾素環(huán)境中，從而提高了臨床療效。但是PEG-IFNα-2a依然存在抗病毒陰轉(zhuǎn)率較低，骨髓抑制或肝損傷異常發(fā)生率較高[10]。脫氧核酸組成成分為脫氧核糖胞嘧啶核苷酸（CMP）、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸（AMP）、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸（TMP）、脫氧核糖鳥(niǎo)嘌呤核苷酸（GMP）。具有4個(gè)方面的藥理作用：①促進(jìn)新生肝臟細(xì)胞的DNA復(fù)制，促進(jìn)肝臟細(xì)胞細(xì)胞膜的合成，刺激肝臟細(xì)胞新生，減少肝功能損傷。②促進(jìn)肝臟細(xì)胞合成蛋白質(zhì)，促進(jìn)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)出肝臟細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞凋亡壞死所致的低蛋白血癥。③脫氧核苷酸能夠激活T淋巴細(xì)胞免疫功能，吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞增殖，增強(qiáng)其活性，誘導(dǎo)干擾素合成。④脫氧核苷酸還能為骨髓合成白細(xì)胞、血小板合成的原料，刺激骨髓造血，減輕干擾素所致的骨髓抑制等不良反應(yīng)。本研究證實(shí)，脫氧核酸治療組中患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉(zhuǎn)率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換（20.0% vs 4.4%），總應(yīng)答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）。另外治療過(guò)程，治療組白細(xì)胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發(fā)生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），因此綜上所述脫氧核苷酸注射液聯(lián)合干擾素共同治療病毒性肝炎，一方面可顯著提高病毒清除率，可能與脫氧核苷酸激活人體免疫功能有關(guān)。另外脫氧核苷酸還能減輕干擾素導(dǎo)致的骨髓抑制，可能與脫氧核苷酸刺激骨髓造血有關(guān)。即臨床上兩藥聯(lián)合可帶來(lái)更多臨床益處，值得臨床進(jìn)一步推廣。

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Efficacy and Safety of Oligonucleotides combined Pegylated Interferon α-2a in Treatment with Chronic hepatitis B

MA Hong-bo1, LI Ji-tao1, HU Yong-cheng2, LI Jun3
（1 First People's Hospital of Tancheng， Tancheng 276100， China； 2 First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China；3 The Second Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

Objective To observe deoxynucleotide joint pegylated interferon α-2a treatment of chronic hepatitis B treatment efficiency and safety. Methods March 2012 -2014 in March， selected 104 cases of CHB patients， the control group received PEG-IFNα-2a， 180 μg subcutaneous injection，1 times/week treatment group received injections in the control group deoxynucleotide basis intravenous infusion, 200 mg/times, 1 times / week. 24 consecutive weeks and 24 weeks of follow-up after treatment to continue follow-up indicators include negative rate of HBV DNA, HBeAg seroconversion, HBeAg seroconversion rate between the two groups overall incidence of adverse events. Results The HBV-DNA negative rate (66.7% vs 44.4%), HBeAg seroconversion rate (46.7% vs 22.2%), HBeAg/anti-HBe seroconversion rate (37.8% vs 17.8%), HBsAg/anti-HBs seroconversion (20.0% vs 4.4%), overall response rate （73.3% vs 48.9%） were significantly higher， with a significant difference between the two groups （P<0.05). Another course of treatment, the treatment group leukopenia （4.4% vs 31.1%）， thrombocytopenia （4.4% vs 20.0%）， jaundice incidence （2.2% vs 13.3%） were significantly lower than the control group (P<0.05) Conclusion Deoxynucleotide pegylated interferon α-2a-viral treatment can increase the negative rate， reduce interferon marrow suppression, liver damage and other adverse reactions.

Deoxynucleotides; Peginterferon α-2a; Negative rate; Chronic hepatitis B

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0022-02