丁吟

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以氣流受限為特征的，可預防和治療的疾病。由于呼吸衰竭，可并發(fā)肺源性心臟病，肺性腦病，還可伴發(fā)心肌梗死，骨質疏松等，因此COPD不僅是一種呼吸系統(tǒng)疾病，還是一種全身性疾病。全球40歲以上的發(fā)病率已高達9%～10%[1]，預計到2020年，將居全球死亡原因第3位。急性加重期由于多種因素導致血管內皮損傷、組織因子釋放，進而形成高凝狀態(tài)和纖溶亢進，肺部及其他器官發(fā)生血栓栓塞的幾率是非COPD患者的兩倍[2] 隨著近年COPD研究的逐漸深入，人們發(fā)現，由于血管內皮細胞受損、血小板功能亢進、凝血因子含量增加、抗凝蛋白含量減少、纖溶成分活性減弱、血粘度升高、血流減慢等因素，急性加重期的患者存在血栓形成之前的一種被稱為血栓前狀態(tài)的病理過程。而D-二聚體和纖維蛋白原作為反映血栓前狀態(tài)的標志，對COPD的診療及預后有重要意義。

1、D-二聚體

D-二聚體是特異性反映體內血凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進的標志物之一，主要反映纖維蛋白溶解功能。當各種因素導致機體平衡被破壞時，可溶性纖維蛋白原單體在因子XIIIa作用后生成交聯的纖維蛋白，再經纖溶酶溶解作用形成大量D-二聚體。其增高或陽性表明有纖維蛋白的形成與降解，見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進[3]，在全血和血漿中，采用針對D-二聚體的抗體，可以很容易監(jiān)測D-二聚體。由于D-二聚體有較強的抗原特異性，故其動態(tài)變化可作為凝血功能與繼發(fā)性纖溶亢進的監(jiān)測指標，對體內血栓形成及高凝狀態(tài)評估有重要意義。

2、纖維蛋白原

纖維蛋白原為凝血因子I，是由肝細胞合成分泌的一種糖蛋白，是纖維蛋白的前體，平均分子量340000，能溶解于水。感染、缺氧、二氧化碳潴留情況下，炎癥因子釋放、血管內皮受損，激活內源性凝血系統(tǒng)，凝血因子增多，并釋放凝血致活酶，在鈣離子的作用下催化凝血酶原變成凝血酶，凝血酶將水中原本可水溶的纖維蛋白原凝固成不溶于水的纖維蛋白，纖維蛋白扭結其他血細胞成團，凝固成血塊，促進血栓形成。其水平變化與凝血障礙、出血、DIC、應激有關。所以，纖維蛋白原是形成血栓的重要分子及反應機體凝血狀態(tài)的主要指標，也是血栓性疾病的危險因素 [4]。

3、COPD患者中D-二聚體、纖維蛋白原變化的機制

導致COPD患者血液中D二聚體、纖維蛋白原升高可的機制如下[5]

1）、COPD患者因為長期氣流受限、低氧血癥、二氧化碳潴留、氣道炎癥及各種因素的刺激使紅細胞代償性增多，血液流動緩慢，粘稠；

2）、供氧與耗氧失衡，纖溶酶原激活物分泌增加，纖溶亢進，纖維蛋白原單體在因子XIIIa作用后生成交聯的纖維蛋白，再經纖溶酶溶解作用形成D-二聚體；

3）、肝細胞中的各種酶在低氧血癥時，線粒體變性導致代謝功能紊亂，最終可導致肝臟纖溶酶原合成減少；

4）、感染導致炎癥因子釋放，內源性凝血系統(tǒng)被異常激活，凝血因子增加， 抗凝因子含量降低，破壞機體內抗凝系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)，促使纖維蛋白溶解 。

4、COPD患者血液高凝狀態(tài)與血栓發(fā)生

COPD患者長期慢性缺氧引起代償性紅細胞增多，血粘度增高，紅細胞變形能力降低。氣管及肺組織的持續(xù)炎癥病變，免疫球蛋白、纖維蛋白增加，白蛋白減少，引起血液粘度增加，血液成分改變，此外，炎癥激活巨噬細胞、淋巴細胞等炎性細胞，釋放大量炎性介質，炎癥介質損傷上皮細胞及血管內皮細胞，血管內皮細胞功能紊亂，氧化-抗氧化失衡，刺激血小板粘附及聚集，激活內源性凝血系統(tǒng)，使成為血液高粘、高凝狀態(tài)。同時由于長期的慢性缺氧、二氧化碳潴留，肝、腎負荷加重，使其功能受影響，凝血因子清除減少，抗凝系統(tǒng)功能下降，極易導致血栓形成。形成的栓塞會增加患者入住ICU頻率，住院時間，死亡風險明顯升高。Zarfis報告重度AECOPD時患者合并肺栓塞約25%，當COPD進展為AECOPD時，纖維蛋白原、D-二聚體均有不同程度上升，且隨著AECOPD的嚴重程度逐漸升高，在Gunen H的研究中， COPD急性發(fā)作期患者，有95%D2聚體、纖維蛋白原升高，且肺栓塞發(fā)生幾率高于正常人3倍，合并肺栓塞患者隨診1年內死亡率明顯升高。也進一步說明了AECOPD患者體內存在高凝狀態(tài)，血栓發(fā)生率進一步加大[6]。

目前COPD診斷技術已比較成熟，但當COPD患者合并肺血栓栓塞時，由于臨床癥狀不典型，且肺栓塞時出現的呼吸困難、胸痛等癥狀多會被認為是COPD的急性發(fā)作期時的癥狀，加之影像學檢查費用昂貴，在普通醫(yī)院難以普及。D-二聚體、纖維蛋白原可作為COPD血液高凝狀態(tài)與血栓發(fā)生的反應性指標之一，雖對肺栓塞診斷的特異性不高，但有助于觀察病情變化及判斷預后。目前已有多個報道指出D-二聚體在AECOPD患者中有升高，且隨著AECOPD的嚴重程度逐漸升高，病情好轉后逐漸下降[7]， Donaldson等研究發(fā)現，D-二聚體、纖維蛋白原越高，COPD患者住院率越高，故D-二聚體、纖維蛋白原是COPD患者住院治療的獨立危險因素。我們可通過這些客觀指標，分析急、慢性炎癥和凝血纖溶的關系，預防性使用抗凝治療。有利于病情的好轉，降低患者死亡率，

5. 抗凝治療

肺細小動脈原位血栓形成是COPD急性加重期極為突出和常見的病理改變。肺動脈血栓形成后引起的呼吸困難等癥狀與COPD急性加重癥狀重疊，臨床上往往出現漏診，加之目前尚無臨床診斷手段， 僅能根據癥狀及輔助檢查結果作出疑似診斷。

當內皮細胞損傷時，血小板粘附、聚集，局部積蓄有效濃度凝血酶，導致血管腔變窄，血栓形成。但人體自身是存在纖溶能力的，只要凝血過程終止， 即可在較短的時間內消除肺細小動脈血栓并防止其再發(fā)生。因此， 對多發(fā)性肺細小動脈原位血栓形成的治療主要是應用抗凝劑，而目前臨床使用最多且最安全的是肝素/低分子肝素。有文獻提示： 在COPD、肺心病急性加重期的治療中宜將肝素作為常規(guī)治療[8] 。只要無禁忌證， 均可應用。