郝雙紅等

【摘要】本文以新型高效除草劑煙嘧磺隆為例，結(jié)合文獻(xiàn)及作者研究，從化學(xué)制藥工藝學(xué)案例教學(xué)角度，提出了該藥工藝路線設(shè)計(jì)及選擇思路，并對其工藝原理及過程進(jìn)行了解釋，同時(shí)繪制了工藝流程，相關(guān)內(nèi)容為農(nóng)業(yè)院?；瘜W(xué)制藥工藝學(xué)案例教學(xué)提供了一個(gè)范例。

【關(guān)鍵詞】化學(xué)制藥工藝學(xué) 煙嘧磺隆 合成工藝 案例教學(xué)

【中圖分類號(hào)】G64 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-3089（2015）10-0164-02

“化學(xué)制藥工藝學(xué)”是制藥工程專業(yè)的一門核心課程，目前常見教科書有趙臨襄和王亞樓分別編寫的《化學(xué)制藥工藝學(xué)》兩個(gè)版本、以及元英進(jìn)和王效山等分別編寫的《制藥工藝學(xué)》兩個(gè)版本。上述教材中化學(xué)藥物合成實(shí)例都是常見藥物如奧美拉唑、氯霉素等，這對培養(yǎng)學(xué)生制藥工藝研究素養(yǎng)具有重要意義。我國有一部分制藥工程專業(yè)設(shè)置在農(nóng)業(yè)院校[1]，其學(xué)科基礎(chǔ)是農(nóng)藥學(xué)，對我國農(nóng)藥制藥人才培養(yǎng)具有重要作用。目前這些專業(yè)“化學(xué)制藥工藝學(xué)”教學(xué)缺乏農(nóng)藥實(shí)例，難以滿足農(nóng)藥特色教學(xué)需求。雖然有介紹農(nóng)藥生產(chǎn)技術(shù)的著作如《農(nóng)藥生產(chǎn)與合成》等，但其大多以工具書的形式編寫，具體實(shí)例理論知識(shí)較少，如缺乏合成路線設(shè)計(jì)及選擇、合成工藝原理及工藝過程研究等，作為教學(xué)內(nèi)容感覺不足。煙嘧磺隆（下圖結(jié)構(gòu)Ⅰ）是一種高效低毒磺酰脲類除草劑[2]，其結(jié)構(gòu)特征性強(qiáng)，使用廣泛。作者在自己前期研究的基礎(chǔ)上，結(jié)合文獻(xiàn)，介紹其合成工藝知識(shí)，這可為農(nóng)藥特色制藥工藝學(xué)教學(xué)提供一個(gè)范例。

1.工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇

根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)剖析原則[3]，（1）煙嘧磺隆結(jié)構(gòu)左邊為吡啶環(huán)，中間為磺酰脲，右邊為嘧啶環(huán)。（2）吡啶環(huán)3-位酰胺基是易拆鍵，2-位磺?；筮呥B接吡啶環(huán)，右邊是磺酰胺鍵，都是易拆鍵。嘧啶環(huán)2-位脲鍵是易拆鍵。（3）常見吡啶衍生物較多，有烷基吡啶、氯代吡啶等，可以選擇合適吡啶衍生物通過官能團(tuán)轉(zhuǎn)化來構(gòu)建。嘧啶環(huán)衍生物較少，可供選擇的嘧啶環(huán)原料不多，可通過反應(yīng)構(gòu)建；該嘧啶環(huán)右邊含丙二酸二甲酯結(jié)構(gòu)，左邊含脲結(jié)構(gòu)，不難設(shè)計(jì)其合成方案。

根據(jù)上述結(jié)構(gòu)解析，煙嘧磺隆結(jié)構(gòu)構(gòu)建思路如下：（1）吡啶環(huán)3-位酰胺可以通過煙酸經(jīng)煙酰氯與二甲胺反應(yīng)制備。（2）吡啶環(huán)2-位磺?；鬃屓寺?lián)想到磺化反應(yīng)，但其親電取代反應(yīng)類似于硝基苯，再加上3-位酰胺基吸電作用，磺化反應(yīng)只能發(fā)生在β位（即5-位）上；同理，吡啶2-位電子云密度較小（2-氯吡啶與2-硝基氯苯相似），易與親核試劑作用，可以2-氯吡啶先與Sx-反應(yīng)，引入硫原子后再氧化成磺?；?。（3）磺酰脲從左至右可以依次看作磺酰胺、酰胺結(jié)構(gòu)，磺酰胺可通過磺酰氯與氨基反應(yīng)制備，脲可以通過氨基與光氣或碳酸二酯反應(yīng)，也可以通過氨基與異氰酸酯加成制備。（4）嘧啶環(huán)3-位含有氨基，可以通過胍與丙二酸酯縮合一步形成。

從上述逆合成分析可以看出，煙嘧磺隆的合成可以分4步完成。第一步，先由2-氯煙酸制得2-氯煙酰氯，再與二甲胺反應(yīng)制得N，N-二甲基-2-氯煙酰胺（Ⅳ）；第二步，（Ⅳ）先經(jīng)巰基化反應(yīng)制得N，N-二甲基-2-巰基煙酰胺，巰基再經(jīng)氯磺化、磺酰胺化制得N，N-二甲基-2-氨基磺酰基-煙酰胺（Ⅲ）；第三步，（Ⅲ）再轉(zhuǎn)化為較活潑的N，N-二甲基-2-烷氧甲?；被酋；?煙酰胺（Ⅱ）；第四步，Ⅱ再與氨基嘧啶縮合得煙嘧磺隆（Ⅰ）。

2.N，N-二甲基-2-氯煙酰胺的合成

2.1工藝原理及過程

2.1.1 工藝原理

羧酸常見酰氯化試劑[5]有：鹵化磷（PX3、PX5、POX3）和SOX2，五氯化磷活性高，適于具吸電子基芳酸的反應(yīng)，反應(yīng)會(huì)生成POCl3，需分餾除去，要求與產(chǎn)物沸點(diǎn)有較大差距。三氯化磷和POCl3活性依次減弱，適用于脂肪酸和活性更高的羧酸鹽反應(yīng)制備酰氯。氯化亞砜是最常用而有效的試劑，它沸點(diǎn)低、易蒸餾回收，反應(yīng)生成的二氧化硫和氯化氫易逸去，反應(yīng)無殘留副產(chǎn)物。

用羧酸和氯化亞砜制備酰氯，羧酸中羥基上的氧首先進(jìn)攻氯化亞砜中的硫原子，形成中間體，接著另一個(gè)氯原子進(jìn)攻羰基碳，生成酰氯[4]。二甲胺是一個(gè)強(qiáng)親核試劑，首先進(jìn)攻羰基碳形成四面體結(jié)構(gòu)中間體，然后發(fā)生電荷轉(zhuǎn)移，生成酰胺。

2.1.2工藝過程

將2-氯煙酸、稍過量氯化亞砜、催化量DMF及1，2-二氯乙烷懸浮體系在干燥環(huán)境下攪拌加熱回流，直至2-氯煙酸完全轉(zhuǎn)化酰氯。（注：反應(yīng)中有大量酸性氣體SO2和HCl產(chǎn)生，需分離吸收）取過量二甲胺水溶液，冰浴冷卻至5 ℃以下，攪拌下將上述酰氯二氯乙烷溶液滴入其中，控制過程溫度低于5 ℃。滴完后，反應(yīng)混合物自然升至室溫，繼續(xù)攪拌1h。分出有機(jī)相，減壓濃縮，回收二氯乙烷套用。水相含大量二甲胺鹽酸鹽，需回收利用。[6]

2.2 反應(yīng)條件及影響因素

2.2.1物料配比及濃度

物料配比對可逆反應(yīng)、平行反應(yīng)等影響較大，會(huì)影響反應(yīng)方向、選擇性及收率，需根據(jù)反應(yīng)具體情況選擇合適配料比。酰氯化反應(yīng)簡單，在適宜反應(yīng)條件下基本無副反應(yīng)，2-氯煙酸價(jià)格較高，要盡量使其完全轉(zhuǎn)化，另氯化亞砜遇水易分解，故配料比要大于理論值。文獻(xiàn)[6]中氯化亞砜既是反應(yīng)物，又兼做溶劑，使用量3：1（氯化亞砜：2-氯煙酸）。酰胺化反應(yīng)會(huì)生成一分子氯化氫，其也會(huì)與二甲胺反應(yīng)，故二甲胺需2倍量以上，文獻(xiàn)[6]使用量2.5：1（二甲胺：2-氯煙酰氯），消耗量較大，這會(huì)增加成本及三廢處理負(fù)擔(dān)，可加入適量氫氧化鈉等縛酸劑替代二甲胺與氯化氫反應(yīng)。

2.2.2 溶劑

氯化亞砜氯化反應(yīng)可用石油醚、苯類、二硫化碳、氯代烴等溶劑。本反應(yīng)原料2-氯煙酸活性較弱，反應(yīng)需在較高溫度下進(jìn)行，選擇溶劑時(shí)要考慮溶劑沸點(diǎn)。文獻(xiàn)[6-8]選擇氯化亞砜兼做溶劑，或以氯仿、甲苯作溶劑。以氯化亞砜兼做溶劑，減少了物料種類，但消耗量增加；氯仿沸點(diǎn)較低，反應(yīng)溫度受到限制，反應(yīng)耗時(shí)較長；用甲苯作溶劑，反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時(shí)間可縮短。

為避免酰氯水解，應(yīng)選擇對酰氯溶解度大且不溶于水的有機(jī)溶劑，文獻(xiàn)有使用甲苯或二氯甲烷作溶劑的。由于酰氯不穩(wěn)定，可將酰氯化與酰胺化連起來進(jìn)行，如選擇甲苯或1，2-二氯乙烷作溶劑，使用稍過量氯化亞砜，酰氯化結(jié)束后，直接將其滴入二甲胺水溶液，或向其中通入二甲胺氣體，這樣可簡化第一步后處理步驟。

2.2.3 催化劑

吡啶、DMF、ZnCl2等都可作為氯化亞砜酰氯化的催化劑，吡啶有惡臭味，氯化鋅易潮解，DMF是常用溶劑，性質(zhì)穩(wěn)定，水溶性強(qiáng)，反應(yīng)后易水洗除去。作者研究發(fā)現(xiàn)，用DMF作催化劑，在二氯乙烷中加熱回流，反應(yīng)體系約20min即可澄清（表明反應(yīng)基本進(jìn)行完全），無催化劑反應(yīng)則需要3-4h。

2.2.4溫度

2-氯煙酸為具吸電子取代基的芳香羧酸，氯代反應(yīng)活性較弱，反應(yīng)需在較高溫度下進(jìn)行，文獻(xiàn)工藝在氯化亞砜（bp 79 ℃，反應(yīng)時(shí)間4h）、氯仿（bp 61 ℃，反應(yīng)時(shí)間6h）或甲苯（bp 110 ℃，催化下反應(yīng)時(shí)間2h）中回流，反應(yīng)溫度高，反應(yīng)速度快。酰氯酰胺化反應(yīng)較容易，該反應(yīng)為放熱反應(yīng)，為了避免酰氯水解等副反應(yīng)發(fā)生，反應(yīng)過程需在較低溫度下進(jìn)行（低于5℃）。

2.2.5反應(yīng)終點(diǎn)判定

酰氯化反應(yīng)中，如選擇1，2-二氯乙烷作溶劑，2-氯煙酸在其中溶解度較小，反應(yīng)開始時(shí)為懸浮體系；產(chǎn)物2-氯煙酰氯溶解度大，隨著反應(yīng)進(jìn)行，懸浮物逐漸減少，反應(yīng)接近完成時(shí)，反應(yīng)液澄清。也可用硅膠薄層檢測，2-氯煙酸極性強(qiáng)于2-氯煙酰氯，比移值較小，用二氯甲烷：甲醇（15：1）展開，紫外燈（254 nm）下觀察，如果體系中2-氯煙酸消失，表明反應(yīng)結(jié)束。

2.2.6注意事項(xiàng)

氯化亞砜及產(chǎn)物酰氯均易水解，反應(yīng)過程及后處理應(yīng)盡量保持物料處于干燥狀態(tài)。酰氯易水解，為了保證和二甲胺反應(yīng)，需將酰氯二氯甲烷溶液滴入二甲胺水溶液中，不能顛倒加料順序，這樣可保證二甲胺始終處于過量狀態(tài)，降低了酰氯水解機(jī)會(huì)。

2.2.7存在問題及解決方法

用氯化亞砜氯化，會(huì)生成二氧化硫和氯化氫混合氣體，這兩種氣體均呈酸性，對設(shè)備及環(huán)境影響較大，需回收處理。理論上講，反應(yīng)生成的二氧化硫和氯化氫的摩爾比為1：1，要回收利用，需將二者分離處理，比較麻煩。

三光氣[CO（OCCl3）]化學(xué)名稱二（三氯甲基）碳酸酯，熔沸點(diǎn)較高，毒性低，反應(yīng)條件溫和，選擇性強(qiáng)，使用方便，可替代光氣發(fā)生多種反應(yīng)，其中酰氯化反應(yīng)生成副產(chǎn)物為氯化氫和二氧化碳，直接用水吸收可得鹽酸溶液，后處理簡單[9]。作者以固體光氣為氯化試劑，摸索了將2-氯煙酸制成2-氯煙酰氯的工藝，反應(yīng)收率可達(dá)94%，純度99%。

2.3 三廢及治理

第一步反應(yīng)生成二氧化硫和氯化氫氣體混合物，專利[10]利用二者在水中溶解度不同，先用水吸收氯化氫制備鹽酸，再用碳酸鈉溶液吸收二氧化硫制備亞硫酸氫鈉。第二步反應(yīng)結(jié)束，有機(jī)相濃縮回收二氯甲烷，下次反應(yīng)套用；水相含二甲胺及二甲胺鹽酸鹽，用燒堿堿化后蒸餾，可回收套用，廢水蒸餾，回收氯化鈉，水可套用。

2.4 工藝流程

參考文獻(xiàn)：

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