曹燕 王菲 肖俊杰 楊長青

·綜 述·

特絡(luò)細(xì)胞
——一種新的間質(zhì)細(xì)胞的鑒定及其在肝臟中的功能

曹燕 王菲 肖俊杰 楊長青

特絡(luò)細(xì)胞（Telocytes，TCs）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新的間質(zhì)細(xì)胞類型，這種細(xì)胞類型具有獨(dú)特的細(xì)胞形態(tài)：較小的胞體，極細(xì)長的念珠樣延伸突觸（Telopodes），可達(dá)近百微米，并相互連接形成復(fù)雜的3D間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)。電鏡及免疫組化是TCs的主要鑒定手段。TCs免疫表型較為特殊，可同時(shí)表達(dá)C-kit、CD34等干性細(xì)胞標(biāo)志物和Vimentin、PDGFR等間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物。研究證實(shí)，TCs的分布具有物種普遍性和器官普遍性，而最近的研究也發(fā)現(xiàn)，TCs存在于哺乳類動(dòng)物的肝臟中，并且對肝臟再生可能有關(guān)鍵性作用?，F(xiàn)將TCs研究的最新進(jìn)展、TCs在肝臟中的分布特點(diǎn)及其潛在的功能綜述如下。

一、起源及形態(tài)特征

（一）起源及命名

100多年前，西班牙神經(jīng)解剖學(xué)家Ramon Santiago y Cajal首次報(bào)道了胃腸道基層中一種特殊間質(zhì)細(xì)胞類型的存在，其外形與神經(jīng)細(xì)胞極為相似，且主要存在于平滑肌細(xì)胞與神經(jīng)末梢之間的間隙中，并可用神經(jīng)細(xì)胞的特異性染色（甲基藍(lán)和嗜銀染色）標(biāo)記，因此Cajal將其命名為“間質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞”。在20世紀(jì)70年代，人們又通過電鏡在胃腸道基層發(fā)現(xiàn)一種特殊的細(xì)胞類型，與之前Cajal發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞類型極為相似，但卻可以很明確地肯定不是神經(jīng)細(xì)胞。因此，科學(xué)家們將其重新命名為Cajal間質(zhì)細(xì)胞（Interstitial Cells of Cajal，ICCs），并認(rèn)為其是胃腸動(dòng)力發(fā)生的起搏細(xì)胞。之后，許多人都致力于研究ICCs是否在除了胃腸道之外的器官或組織中存在，然而他們在尿道、生殖器官、胰腺、乳腺、血管、心臟等多個(gè)器官中發(fā)現(xiàn)了另一種特殊的細(xì)胞類型，與ICCs相似，但并不完全相同，并將這類細(xì)胞命名為Cajal樣間質(zhì)細(xì)胞（Interstitial Cajal-like Cells，ICLCs）。隨后的研究證明，這一新發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上與典型的ICCs較為相似，Popescu等人通過大量的實(shí)驗(yàn)和研究證明［1-4］，在電鏡下可以觀察到ICLCs非常特殊的細(xì)胞形態(tài)和結(jié)構(gòu)，可以將其與ICCs以及別的類型的間質(zhì)細(xì)胞較為顯著地區(qū)分開來。除了電鏡下的超微結(jié)構(gòu)，它們在免疫學(xué)表型上也存在明顯的差異［5-7］，因此在2010年，為了避免與ICCs以及其他間質(zhì)細(xì)胞混淆，根據(jù)這類細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)特征和免疫表型，Popescu團(tuán)隊(duì)將ICLCs重新命名為Telocytes，即特絡(luò)細(xì)胞。

（二）形態(tài)特征

1.TCs的形態(tài)特點(diǎn)

TCs是一種特殊的間質(zhì)細(xì)胞類型，主要分布于組織和器官的基質(zhì)中，并且通過不同的細(xì)胞連接類型和多種細(xì)胞（如血管、神經(jīng)束、免疫細(xì)胞、其他TCs等）之間連接形成一個(gè)廣泛的3D網(wǎng)絡(luò)，并且通過這樣一個(gè)網(wǎng)絡(luò)整合了血管、神經(jīng)、免疫等各大系統(tǒng)之間的信息傳導(dǎo)和交換。TCs自細(xì)胞體向外有一個(gè)特殊的延長部分，Popescu團(tuán)隊(duì)將其命名為Telopodes（Tps），TCs胞體較小，其形態(tài)一般由其延伸出的Tps的數(shù)量決定，一般多為三角形（3個(gè)Tps）或者紡錘形（2個(gè)Tps），而Tps則類似于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的突觸，與之不同的是，Tps主要由細(xì)長部分（podomers）和膨大部分（podoms）構(gòu)成。Tps是TCs的特征性結(jié)構(gòu)，具有以下幾個(gè)特點(diǎn)（圖1）：①每個(gè)TC可有1-5個(gè)Tps，常見的一般為2-3個(gè)②Tps的分支多呈現(xiàn)為樹杈狀③每個(gè)Tp的長度通常在數(shù)十微米左右，一般不超過100微米④Tps的podomers和 podoms相互間隔，使Tps形似念珠狀⑤podomers即細(xì)長部分的直徑50-100nm，podoms即膨大部分，直徑在150nm-500nm，含有豐富的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和微囊泡等⑥Tps可以通過相互連接，形成3D的間質(zhì)網(wǎng)路［8］。通常在一張切片中很難觀察到一個(gè)完整的TC，因?yàn)門Cs細(xì)胞體延伸出的Tps較長，且粗細(xì)不均成念珠狀蜿蜒，故需通過連續(xù)切片的銜接，將多個(gè)透射電鏡的圖像連接起來，才可觀察到一個(gè)較為完整的C的形態(tài)［9］。

圖1 特絡(luò)細(xì)胞的形態(tài)

2.TCs與成纖維細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)區(qū)別

成纖維細(xì)胞是組織中豐度較高的一種間質(zhì)細(xì)胞，與之相比，TCs有著明顯的超微結(jié)構(gòu)特征。除了TCs具有特征性的Tps外，胞體上也有較為明顯的差別。1、TCs的胞體較小，通常是一個(gè)橢圓形或梭形的細(xì)胞核外（也可為三角形或多邊形，由Tps的數(shù)量決定，由于TCs常見2～3個(gè)Tps，因此橢圓形或梭形核常見）包裹了少量細(xì)胞質(zhì)，而成纖維細(xì)胞的胞體較大，通常成多邊形；2、TCs細(xì)胞質(zhì)中含有少量的線粒體和高爾基復(fù)合體；成纖維細(xì)胞的胞體中則含有豐富的高爾基復(fù)合體和粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)［10］。

二、形態(tài)觀察和鑒定方法

有多種形態(tài)學(xué)方法可以作為觀察TCs的技術(shù)手段，如電鏡（Electron Microscopy，EM）、電子顯微斷層成像術(shù)（Electron Microscope Tomography，ET）、透射電子顯微鏡（Transmission electron microscopy，TEM）、免疫熒光（Immunofluorescence，IF）、免疫組織化學(xué)（Immunohistochemistry，IHC）等，目前應(yīng)用于研究TCs形態(tài)觀察和鑒定最常用的方法主要為TEM和IHC，這兩者分別通過鏡下觀察TCs的形態(tài)及其微結(jié)構(gòu)與其他細(xì)胞類型區(qū)分，或根據(jù)其表達(dá)的生物學(xué)標(biāo)志以達(dá)到鑒定TCs的目的。

（一）透射電子顯微鏡（TEM）

TEM是目前最常用、也是最佳觀察TCs的技術(shù)手段，它可以清晰地觀察到TCs形態(tài)特點(diǎn)及其內(nèi)部的超微結(jié)構(gòu)，包括Tps的膨大部分（podoms）中所含有的線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、膜小凹以及其分泌的微囊泡等，亦可觀察到TCs與鄰近細(xì)胞的連接關(guān)系。如Popescu團(tuán)隊(duì)用TEM觀察到 Tps與周圍的神經(jīng)末梢，毛細(xì)血管，衛(wèi)星細(xì)胞等細(xì)胞類型之間有緊密連接［11］。再如Hinescu M.E等人通過TEM在胸膜的間皮下充滿膠原基質(zhì)和彈性纖維的腔隙中，觀察到豐富的TCs，單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞以及神經(jīng)纖維等，TCs細(xì)長的Tps穿梭其中，將各種類型的細(xì)胞相互連接起來，形成一個(gè)復(fù)雜而龐大的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)［12］。因此，TEM對于TCs形態(tài)的鑒定和觀察是極為重要的。

（二）免疫組織化學(xué)（IHC）

IHC主要是通過抗原抗體特異性結(jié)合的原理，用酶標(biāo)抗體使顯色劑顯示特定的顏色，從而對組織細(xì)胞中的抗原進(jìn)行定位、定性或定量研究的一種技術(shù)。IHC主要優(yōu)點(diǎn)在于操作方便，可行性較高。在TCs的鑒別中，IHC的作用不可小覷。近年來，很多科研團(tuán)隊(duì)對TCs標(biāo)志物表達(dá)做了大量的研究。Popescu等人研究通過免疫組化的方法證明TCs可以表達(dá)C-kit/CD117、微囊蛋白-1（Caveolin-1），并可分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）［11］。Suciu L.C等人也發(fā)現(xiàn)在骨骼肌細(xì)胞間隙中的TC可以用免疫熒光觀察到其無論在體內(nèi)或體外培養(yǎng)環(huán)境下均表達(dá)C-kit/CD117，血小板衍生生長因子受體-β（plateletderived growth factor receptor-β，PDGFR-β），VEGF等細(xì)胞因子［13］。通過組化也可以明確將TCs和成纖維細(xì)胞及衛(wèi)星細(xì)胞等其他類型的間質(zhì)細(xì)胞區(qū)分，如TCs表達(dá)C-kit，而成纖維細(xì)胞不表達(dá)；TCs為Pax7陰性，而衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)陽性［11］。

三、在肝臟中的分布和鑒別

近期，有研究［14］通過TEM發(fā)現(xiàn)TCs存在于肝臟的Disse間隙中，其形態(tài)與在其他器官中發(fā)現(xiàn)的TCs類似，有一個(gè)橢圓形或者三角形的胞體，2～3個(gè)Tps，粗細(xì)交替，成念珠狀。TCs在小鼠四個(gè)肝葉的分布密度無明顯差異，各肝葉TCs所占百分比分別為：左葉（1.7±0.6）％，中葉（1.8±0.5）％，右葉（1.9±0.5）％；尾葉（1.8±0.6）％（P=0.823）。TCs可以通過其在肝臟分布的位置、形態(tài)、免疫學(xué)表型與肝臟其他間質(zhì)細(xì)胞鑒別，比如Kupffer細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞等。Kupffer位于肝血竇內(nèi)，寄居于肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞之間或之上。肝星狀細(xì)胞雖然也定位于Disse間隙中，但TCs形態(tài)與免疫學(xué)表型與HSCs相差甚遠(yuǎn)，很容易鑒別（表1）。Rusu等人［15］發(fā)現(xiàn)在胚胎肝臟中，通過TEM觀察其超微結(jié)構(gòu)鑒定為TCs，發(fā)現(xiàn)其均為DOG1+、CD34-，只有少量TC表達(dá)C-kit/CD117，而在嬰兒的肝臟中則TCs則多數(shù)為CD34+、c-kit+，這一研究也間接表明TCs的免疫學(xué)表型并不穩(wěn)定，可隨著組織的發(fā)育而改變。

四、功能和作用

通常人們認(rèn)為間質(zhì)細(xì)胞主要由成纖維細(xì)胞構(gòu)成，它可以形成連接細(xì)胞并填充細(xì)胞間隙的細(xì)胞外基質(zhì)。實(shí)際上成纖維細(xì)胞主要產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（主要是膠原蛋白），更傾向于結(jié)構(gòu)支持作用；而TCs則主要是調(diào)控細(xì)胞分化，更傾向于功能性。

（一）機(jī)械支持

TCs是間質(zhì)細(xì)胞類型的一種，分布于多種組織和器官的基質(zhì)中［4，16-21］，并且通過與血管、神經(jīng)束、免疫細(xì)胞等各種細(xì)胞類型之間的連接形成一個(gè)廣泛的3D間質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，具有間質(zhì)細(xì)胞通有的機(jī)械支持的作用［22］。

（二）組織再生與修復(fù)

迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)TCs在多個(gè)組織和器官中具有潛在的再生和修復(fù)功能。Suciu等［23］通過時(shí)差視頻顯微技術(shù)（timelapse videomicroscopy）發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的TCs在運(yùn)動(dòng)時(shí)會將其Tps末端的膨大部分留在原處，作為鄰近細(xì)胞（包括其他TCs）運(yùn)動(dòng)軌跡的向?qū)В瑥亩纬梢粋€(gè)復(fù)雜而龐大的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，并參與心肌祖細(xì)胞的遷移和分化，因此可以推斷TCs在心肌修復(fù)的過程中起到關(guān)鍵的作用。另有研究［24］證明在大鼠心肌梗死模型中，心肌中的TCs密度會先下降繼而在2周左右的時(shí)候出現(xiàn)明顯的增加，并且在心梗同時(shí)移植到心臟梗死缺血區(qū)域的TCs可以縮小心肌梗死的范圍，并增強(qiáng)心肌細(xì)胞的功能。在心肌缺血后在心梗區(qū)域重建TCs網(wǎng)絡(luò)可能對心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的再生形成起正向作用。Bani等［25］也發(fā)現(xiàn)胚胎時(shí)期的小鼠心臟便開始出現(xiàn)TCs，一直持續(xù)到其成年。在心臟發(fā)育過程中，TCs一直圍繞心肌細(xì)胞生長，并使心肌細(xì)胞聚集形成心肌細(xì)胞群。TCs可以營養(yǎng)支持心肌祖細(xì)胞并誘導(dǎo)其分化，可以推測TCs在缺血性心肌損傷中對心肌修復(fù)和再生有一定的作用。在肝臟中，有研究發(fā)現(xiàn)［26］，與假手術(shù)對照組小鼠相比，在肝臟大部分切除的小鼠模型中，TCs與肝細(xì)胞、肝臟卵圓細(xì)胞一樣具有增多的趨勢，并且多數(shù)分布于這兩種細(xì)胞類型的周圍，且連接緊密，亦可說明TCs和肝臟的再生有重要關(guān)聯(lián)。另外，在纖維化的肝組織中，TCs的數(shù)量明顯減少［27］，這也從反面說明TCs的存在與肝細(xì)胞的再生有顯著相關(guān)性。

表1 肝臟中TC和 HSC的區(qū)別

（三）促進(jìn)新生血管的生成

Manole等［28］通過建立的大鼠心肌缺血模型發(fā)現(xiàn)，在心肌缺血的邊界區(qū)域有比較明顯的新生血管的形成，而在新生血管的周圍環(huán)繞著較多的TCs，并且在心肌梗死邊緣區(qū)域也經(jīng)?？梢园l(fā)現(xiàn)大量TCs的存在。小鼠的骨骼肌間隙中TCs亦可檢測到表達(dá)與血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子VEGF和PDGFR-β［13］，因此推測TCs在血管新生過程中起到重要作用。

（四）傳遞細(xì)胞信號

TCs延伸出的Tps與其他實(shí)質(zhì)或間質(zhì)細(xì)胞緊密連接，并通過流出的微囊泡或者外泌體來傳遞大分子細(xì)胞信號。TCs存在于細(xì)胞間隙中，并通過其特有的細(xì)長Tps可以與更遠(yuǎn)的細(xì)胞形成細(xì)胞間連接，也可以通過旁分泌的方式傳遞細(xì)胞信號和細(xì)胞因子等［11］。如果TCs要對其他細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)控作用，必然要與發(fā)生細(xì)胞膜與膜之間的直接接觸或者通過釋放小囊泡來傳遞化學(xué)物質(zhì)以達(dá)到調(diào)控效果，Gherghiceanu等［29］便通過電子斷層攝影技術(shù)明確觀察到TCs與心肌細(xì)胞的微納米接觸點(diǎn)（10-15nm），并以此可以推斷TCs與其他細(xì)胞類型的這種接觸方式可以更為直接的發(fā)生物質(zhì)交換，對調(diào)控細(xì)胞的生理功能起到關(guān)鍵作用。

（五）調(diào)控干細(xì)胞的分化與增殖

目前發(fā)現(xiàn)在某些器官或組織中（如心臟、肺組織等），TCs的定位多在組織干細(xì)胞巢的周圍，并伸出Tps將干細(xì)胞包繞。TCs和干細(xì)胞二者之間可有多處膜與膜的連接，因此，TCs被稱為干細(xì)胞的營養(yǎng)支持細(xì)胞，且有可能通過其分泌的或直接交換的大分子物質(zhì)（微小RNA等）調(diào)控干細(xì)胞的分化過程。TCs在體外與乳腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)發(fā)現(xiàn)，TCs可抑制凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖［30］。有實(shí)驗(yàn)證明TCs在神經(jīng)肌梭（NMSs）的發(fā)育過程也起到調(diào)控作用［22］。

五、結(jié)語

目前，研究已經(jīng)證明TCs存在于多個(gè)空腔臟器（心臟、胃、小腸、膽囊、子宮、輸卵管等）及實(shí)質(zhì)臟器（肝、肺、乳腺、胰腺等）甚至皮膚真皮層中［7，18］。但遺憾的是，TCs的生理功能研究還僅僅停留在現(xiàn)象學(xué)的層面，很少涉及到機(jī)制層面的研究。為此，不少研究者付出了很大的努力，希望從新的角度去探討TCs可能的作用機(jī)制。微小RNA（miRNA）是目前最重要的基因表達(dá)調(diào)控因子之一，而在TCs中檢測出了多種促進(jìn)血管生成的微小RNA的表達(dá)，如miR-10［31］，miR126［32］，miR155［33］，miR-503［34］，let-7famimly［35，36］，同時(shí)還有如miR-130a，可以下調(diào)抗血管生成基因的表達(dá)［37］。能否通過調(diào)節(jié)相關(guān)微小RNA的表達(dá)來調(diào)控TCs的功能，有可能成為打開TCs生理作用機(jī)制之謎的一把鑰匙。

與此同時(shí)，探討TCs在疾病中病理作用的研究也剛剛起步，在系統(tǒng)性硬化?。?8］和在Crohn病樣本中的TCs的數(shù)量較正常回腸標(biāo)本中明顯減少，特別在纖維化和結(jié)構(gòu)改變明顯的病變組織中，這種現(xiàn)象更為突出［39］。那么，是否可以推測在纖維化的肝組織中也有這種現(xiàn)象的存在。并且，類似的例子不勝枚舉，相信通過不斷地研究，我們在將來能從現(xiàn)象學(xué)深入到TCs的作用機(jī)制，充分發(fā)掘其在疾病過程中扮演的角色，為肝臟疾病的治療開啟新的序曲。

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2015-04-08）

（本文編輯：馮珉）

200092 上海 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院（曹燕）；同濟(jì)醫(yī)院消化科（曹燕，王菲，楊長青）；上海大學(xué)生命學(xué)院（肖俊杰）

楊長青，Email：cqyang@#edu.cn