陳育霞 劉樹紅 李明遠(yuǎn) 郭超楠 朱莉 周光德

糖尿病性肝纖維化伴肝微血管病變1例

陳育霞 劉樹紅 李明遠(yuǎn) 郭超楠 朱莉 周光德

患者女性，67歲，因“反復(fù)右上腹不適2年余，伴乏力3天”入院，入院后查體慢性肝病面容，無黃疸，未見肝掌、蜘蛛痣，肝不大，脾肋下1cm。化驗(yàn)室檢查：白蛋白27.2g/L，球蛋白39g/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）49μmol/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（AST）67μmol/L，總膽紅素20.6μmol/L，直接膽紅素8.27μmol/L，堿性磷酸酶（ALP）243U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）89U/L，甘油三酯0.67mmol/L，總膽固醇4.40mmol/L，空腹血糖7.52mmol/L，餐后2h血糖20.61mmol/L，糖化血紅蛋白5.5％肌酐45.3μmol/L、尿酸268μmol/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.87×109/L，血紅蛋白106g/L，血小板32×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.53×1012/L；凝血酶原時(shí)間13.3s；，銅蘭蛋白檢測和尿銅檢測未見明顯異常；抗核抗體、自身抗體全套、自身免疫性抗體譜檢測均陰性；HBsAg及HBVDNA均陰性，丙型肝炎抗體-IgG陰性。CT平掃提示肝硬化，脾大，門脈高壓，少量腹水。既往“2型糖尿病”4年，未治療。入院診斷“1、肝硬化病因待查；2、2型糖尿病”。為明確肝硬化病因，行肝穿刺做病理檢查。

病理鏡下：肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。呈彌漫性肝細(xì)胞嗜酸性增強(qiáng)、細(xì)顆粒樣變，少數(shù)肝細(xì)胞內(nèi)可見Mallory小體，部分肝細(xì)胞大泡性脂肪變性，較易見空泡狀核肝細(xì)胞，散在少量點(diǎn)灶狀壞死，可見凋亡小體；肝竇內(nèi)混合性炎細(xì)胞浸潤；匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，纖維組織增生，纖維間隔形成，中等量淋巴細(xì)胞為主的炎細(xì)胞浸潤，夾雜少量分葉核白細(xì)胞，輕度界面炎，小葉間動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷脫失，管壁不規(guī)則增厚、玻璃樣變，少數(shù)小葉間動脈管腔狹窄、閉塞，管壁崩解伴嗜伊紅物質(zhì)沉積，偶見微血栓形成（圖1，2）。紅氨酸銅染色肝組織內(nèi)未見明顯銅沉積，普魯士藍(lán)鐵染色未見明顯鐵沉著，免疫組織化學(xué)染色HBsAg和HBcAg均陰性，丙型肝炎病毒抗原陰性。

病理診斷：糖尿病性肝病，病變程度相當(dāng)于G2S3，伴肝內(nèi)血管損傷。

圖1 2型糖尿病肝臟微血管病變，小葉間動脈管腔狹窄、閉塞，管壁崩解伴嗜伊紅物質(zhì)沉積，微血栓形成HE×400倍

圖2 膠原纖維沉積，匯管區(qū)纖維化

討論糖尿病相關(guān)性肝病越來越受到大家關(guān)注，其最常見的類型為非酒精性脂肪性肝病，大家已熟悉，而糖尿病引起的肝纖維化/肝硬化（diabetic hepatosclerosis，DHS）伴微血管病變，則少有報(bào)道［1，2］。DHS是2006年Harrison［3］等提出的一種與長期罹患糖尿病有關(guān)的肝臟病變，其與非酒精性脂肪性肝病及心源性肝纖維化不同，表現(xiàn)為肝竇纖維化及基底膜物質(zhì)沉積。Hudacko等觀察了57例糖尿病患者的尸檢材料，其中21％發(fā)生非酒精性脂肪性肝病，DHS的發(fā)生率僅2％［4］。國內(nèi)王征等報(bào)道的120例糖尿病患者17（17/120）例發(fā)生DHS，其中13例（13/17）伴肝微血管病變［5］。

本例67歲女性患者，2型糖尿病病史4年，查體呈慢性肝病面容，化驗(yàn)室檢查肝功能表現(xiàn)為ALP升高，轉(zhuǎn)氨酶輕度異常，影像學(xué)檢查示“肝硬化，脾大，少量腹水”，肝組織學(xué)檢查示肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，纖維化已進(jìn)展至肝硬化前期。病毒性肝炎是我國引起肝纖維化/肝硬化的最常見的病因，其它如自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、wilson病、血色病、肝血管病變等也需進(jìn)行鑒別。根據(jù)患者既往無乙、丙型等病毒性肝炎病史，血清病毒學(xué)檢測及肝穿刺組織原位免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示乙、丙型病毒性肝炎病毒學(xué)指標(biāo)均陰性，可排除病毒性肝炎。結(jié)合血清學(xué)銅藍(lán)蛋白、血清鐵無異常，組織原位銅、鐵染色陰性，亦可排除wilson病及血色病。自身抗體譜陰性，組織學(xué)未見明顯漿細(xì)胞浸潤、明顯界面炎或膽管損傷性病變等典型自身免疫性肝炎和/或原發(fā)性膽汁性肝硬化等組織學(xué)表現(xiàn)，亦不支持自身免疫性肝病的診斷；另外，患者無飲酒史、用藥史，亦可排除酒精/藥物性肝損傷。此外，因患者有糖尿病4年病史，需重點(diǎn)在糖尿病相關(guān)性肝病間進(jìn)行鑒別，如糖尿病相關(guān)性非酒精脂肪性肝病、胰島素相關(guān)性糖原沉積病等進(jìn)行鑒別。非酒精性脂肪性肝病組織學(xué)亦可出現(xiàn)肝竇周纖維化，甚至肝硬化，但同時(shí)伴有肝細(xì)胞大、小泡性脂肪變性等病變，臨床伴高甘油三酯血癥；成年型糖原沉積病患者在30～40歲出現(xiàn)肌無力，一般該病常見于嬰幼兒期，且存活期短，組織學(xué)可見肝細(xì)胞胞漿空淡，富含糖原，肝竇被壓縮呈柵格狀結(jié)構(gòu)，過碘酸-希夫染色法使胞漿內(nèi)的糖原顯色。該患者缺乏上述表現(xiàn)，亦可排除。心源性肝硬化患者通常臨床有明確的心力衰竭病史，但該患者無心臟相關(guān)疾患，基本可排除此種可能。肝靜脈阻塞性病變，組織學(xué)表現(xiàn)為肝竇擴(kuò)張、淤血、出血，周圍肝細(xì)胞變性、萎縮和壞死；Budd-Chiari綜合征CT表現(xiàn)為肝臟實(shí)質(zhì)呈地圖樣不均勻改變或下腔靜脈肝后段/肝靜脈回流受阻，但這兩種疾病的表現(xiàn)在該病例看來均不支持；高血壓病微血管病變表現(xiàn)為動脈均勻增厚、硬化，但患者無高血壓病史，亦可排除高血壓病性可能。綜合上述，回顧病例，以“一元論”解釋該病例，符合DHS伴肝微血管病變。

糖尿病并發(fā)癥高達(dá)100多種，是目前已知并發(fā)癥最多的一種疾病。糖尿病患者主要死因?yàn)樾哪X血管事件［6］，其次為腎臟病變［7］。糖尿病可引起大血管、微血管受損，并危及心、腦、腎、周圍神經(jīng)、眼、足等器官、組織。從本病例我們發(fā)現(xiàn)糖尿病引起的肝臟病變也是值得重視的，甚至已經(jīng)發(fā)展至肝硬化，雖為罕見，但同時(shí)啟發(fā)臨床醫(yī)生在遇到不明原因肝硬化病人，若有長期罹患糖尿病病史，血清堿性磷酸酶升高，已排除病毒性肝炎、酒精性/藥物性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、心源性及wilson病等各種因素引起肝纖維化/肝硬化，需考慮糖尿病性肝纖維化/肝硬化可能，借助肝臟組織學(xué)檢查協(xié)助診斷。總之，糖尿病患者要定期監(jiān)測血糖，檢查血生化，檢測心、腦、腎功能和檢查眼底之外，還要注意肝功變化，及早發(fā)現(xiàn)肝臟病變，積極防治肝硬化的發(fā)生。其主要治療以盡早應(yīng)用胰島素控制血糖［8］，盡量減少口服降糖藥物的使用，同時(shí)給予適當(dāng)保肝、活躍微循環(huán)等處理，延緩肝硬化的發(fā)生。

本患者入院后給予諾和靈（早7U、晚6U）積極控制血糖，密切監(jiān)測血糖變化，定期復(fù)查肝功、糖化血紅蛋白、彩超/CT等相關(guān)檢查，至今病情持續(xù)穩(wěn)定。

1 徐建華，石群，顧紅霞，等.2型糖尿病與非酒精性脂肪肝相關(guān)性研究.中華全科醫(yī)學(xué)，2014，12：1082-1083.

2 Martin-Dominguez V，Gonzalez-Casas R，Mendoza-Jimenez-Ridruejo J，et al.Pathogenesis，diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease.Rev Esp Enferm Dig，2013，105：409-420.

3 Harrison SA，Brunt EM，Goodman ZD，et al.Diabetic hepatosclerosis：diabetic microangiopathy of the liver.Arch Pathol Lab Med，2006，130：27-32.

4 Hudacko RM，Sciancalepore JP，F(xiàn)yfe BS.Diabetic microangiopathy in the liver：an autopsy study of incidence and association with other diabetic complications.Am J Clin Pathol，2009，132：494-499.

5 王征，何清華，楊麗，等，糖尿病肝微血管病變臨床病理學(xué)觀察.中華病理學(xué)雜志，2012，41：678.

6 Czernichow S，Kengne AP，Huxley RR，et al.Advance Collaborative Group.Comparison of waist-to-hip ratio and other obesity indices as predictors of cardiovascular disease risk in people with type-2diabetes：a prospective cohort study from ADVANCE.Eur JCardiovasc Prev Rehabil，2011，18：312-319.

7 Herrmann SMS ，Textor SC.Diagnostic criteria for renovascular disease：where are we now.Nephrol Dial Transplant.2012，27：2657-2663.

8 蕭麗軍，何戎華，糖尿病相關(guān)性肝損害的病因分析及治療探討.中國廠礦醫(yī)學(xué)，2006，19：507.

2014-03-01）

（本文編輯：賴榮陶）

362000 福建泉州 中國人民解放軍第一八○醫(yī)院肝病中心（陳育霞）；中國人民解放軍第三○二醫(yī)院病理診斷與研究中心（劉樹紅，郭超楠，朱莉，周光德）；安徽省中醫(yī)院感染科（李明遠(yuǎn)）