曾慶磊　付艷玲　呂君　劉艷民　潘亞杰　余祖江

慢性丙型肝炎持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答后發(fā)生肝癌患者的臨床特征分析

曾慶磊付艷玲呂君劉艷民潘亞杰余祖江

目的研究抗HCV治療后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）發(fā)生肝癌（HCC）患者的臨床特征。方法 收集2006年至2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科因慢性丙型肝炎入院抗病毒后獲得SVR且未發(fā)生HCC的住院患者192例，SVR后發(fā)生HCC患者11例，分析兩組患者臨床特征的差異。結(jié)果 HCC組隨訪中位時間為17（10～39）個月，無HCC組為50（33～63）個月。HCC組初始診斷HCV感染時以及抗病毒時疾病所處的階段為代償期肝硬化所占比例顯著高于無HCC組（54.5％比4.2％，P＜0.01；63.6％比16.7％，P=0.001）；HCC組病毒性肝炎家族史的比例顯著高于無HCC組（100％比10.4％，P＜0.01）；HCC組SVR時白蛋白水平顯著低于無HCC組［（35.0±6.0）g/L比（41.3±4.7）g/L，P= 0.001］；HCC組SVR時甲胎蛋白水平顯著高于無HCC組［（29.8±3.2）ng/m L比（5.7±4.4）ng/m L，P＜0.01］。結(jié)論

慢性丙型肝炎；肝細(xì)胞癌；危險因素；持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答

全球范圍內(nèi)有超過1.6億HCV感染者，感染HCV后80％進(jìn)展為慢性丙型肝炎（CHC），HCV感染是導(dǎo)致肝硬化（LC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、甚至死亡的主要原因［1，2］。在中國，干擾素α（IFNα）聯(lián)合利巴韋林（RBV）抗病毒治療仍是目前清除HCV的標(biāo)準(zhǔn)療法，99％的患者抗病毒后獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），等同于治愈，提示發(fā)生 SVR 后HCC的概率極低［2，3］。有研究指出，在CHC的晚期獲得SVR，其肝移植和肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險會顯著降低，但是仍然有發(fā)生HCC的風(fēng)險。高齡和酗酒者HCV清除后5年內(nèi)發(fā)生HCC的風(fēng)險可能會增加［4-8］。近期的研究提示，白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和甲胎蛋白（AFP）水平與獲得SVR后HCC的發(fā)生密切相關(guān)［9，10］。本研究擬探討獲得SVR后發(fā)生HCC和未發(fā)生HCC患者的臨床特征。

資料和方法

一、數(shù)據(jù)來源

本研究中的患者均來自2006年1月至2014年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科臨床數(shù)據(jù)庫，所有被納入的患者均需臨床和隨訪信息完整，接受了IFNα聯(lián)合RBV抗病毒治療，且獲得SVR。IFNα的劑量主要根據(jù)體質(zhì)量和耐受情況，普通IFNα不低于3百萬IU、每周3次，PEG-IFNα-2a和α-2b分別不低于135μg和50μg，每周1次；RBV的劑量不低于10.6 mg/kg；療程根據(jù)HCV基因型確定，基因1b型為48周，基因2a型為24周。診斷慢性HCV感染時疾病所處的階段分為CHC、LC和HCC。CHC的診斷依據(jù)2004年中國丙型肝炎防治指南［11］和2011年歐洲肝病學(xué)會丙型肝炎防治指南［2］。LC的診斷依據(jù)肝穿病理檢查確診，或至少兩種影像學(xué)檢查（腹部B超、計算機(jī)斷層掃描及核磁共振成像）聯(lián)合臨床表現(xiàn)確診。HCC的診斷依據(jù)肝穿病理檢查確診，或至少上述兩種影像學(xué)檢查確診，或上述一種病理學(xué)檢查聯(lián)合AFP水平＞400 ng/m L。

二、分析因素的納入

具有促進(jìn)疾病進(jìn)展的可能、且病例資料中齊全的潛在因素均作為評估因素進(jìn)行分析；包括診斷慢性HCV感染時疾病所處的階段、HBs Ag、抗-HBc、抗-HIV、抗病毒治療時疾病所處階段、高血壓、糖尿病、飲酒、輸血史、吸煙史以及病毒性肝炎家族史［12］。飲酒史的定義為每周至少有4 d飲酒、且至少持續(xù)5年［12，13］。吸煙史的定義為每周至少有4 d吸煙、且至少持續(xù)5年［12，13］。病毒性肝炎家族史定義為直系親屬慢性感染HBV或HCV。收集患者抗病毒治療停藥后24周時的白蛋白、ALT和AFP水平納入分析。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

分析SVR后發(fā)生HCC組和未發(fā)生HCC組相關(guān)指標(biāo)的比例時用χ2檢驗，連續(xù)性變量的比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗。統(tǒng)計學(xué)處理應(yīng)用SPSS 16.0軟件。所有檢驗均為雙側(cè)，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　果

一、研究人群的基本特征

本研究共納入203例IFNα聯(lián)合RBV抗病毒后獲得SVR的CHC患者，其中11例發(fā)生HCC。表1顯示HC組和無HCC組的基本特征。兩組患者年齡、性別、民族、HBs Ag、抗-HIV、HCVRNA以及HCV感染診斷時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，HCC組SVR 與HCC的間隔時間顯著短于無HCC組SVR后的持續(xù)時間。

二、兩組患者臨床特征分析

HCC組初始診斷HCV感染時以及抗病毒時為代償期肝硬化所占比例顯著高于無HCC組；HCC組病毒性肝炎家族史的比例顯著高于無HCC組；HCC 組SVR時白蛋白水平顯著低于無 HCC組；HCC組SVR時AFP水平顯著高于無HCC組。余納入分析的因素在兩組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1HCC組和無HCC組患者的基本特征

表2　兩組患者臨床特征比較［例，比（％）］

討　論

有研究提示，即使在LC患者中，IFNα聯(lián)合RBV治療亦能夠降低死亡風(fēng)險［12，14，15］，但這并不意味著SVR后無HCC的發(fā)生。本研究將13個潛在因素進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)有5個差異性因素可能為SVR后HCC的危險因素，即初始診斷HCV感染時和抗病毒時患者為代償期肝硬化、病毒性肝炎家族史、SVR時低白蛋白水平以及SVR時較高甲胎蛋白水平。

有研究提示，清除HCV時年齡在55歲以上是發(fā)生HCC的獨立危險因素［8］。飲酒和肥胖也可協(xié)同增加HCC和死亡風(fēng)險［13，16］，糖尿病也被認(rèn)為與CHC患者不良預(yù)后有關(guān)［17，18］。有研究提示單純抗-HBc陽性與HCV感染預(yù)后無關(guān)［19］，吸煙是否是影響CHC預(yù)后的危險因素存在爭議［20，21］。近期的研究提示SVR 時ALT水平與HCC密切相關(guān)。此外，高血壓、傳播途徑及HCV家族史這些變量是否與SVR后HCC相關(guān)尚未可知。本研究發(fā)現(xiàn)，上述因素在兩組中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究提示CHC晚期階段獲得SVR仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險［4-7］，SVR時AFP的水平與SVR后HCC的發(fā)生密切相關(guān)［9］，但也存在一定的爭議［22，23］；此外，有研究指出SVR后HCC患者SVR時的白蛋白水平較低［10］。本研究將這些變量納入分析，發(fā)現(xiàn)上述因素在兩組中均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究中無HCC組SVR后隨訪時間顯著長于HCC組，在一定程度上增加了結(jié)果的可靠性；但也存在一定的局限性。首先，盡管住院抗病毒治療且獲得SVR的CHC患者有203例，而SVR后HCC患者僅有11例，病例數(shù)較少可能會在一定程度上影響統(tǒng)計效能。其次，IL-28B SNP基因型對HCV的清除有預(yù)測作用［24，25］，而本研究并未將HCV基因型和IL-28B SNP納入分析，因為上述指標(biāo)在預(yù)測HCV清除和抗病毒療效時效果顯著，而本研究均為已經(jīng)發(fā)生了SVR的患者。此外，一些非侵入性檢查也有預(yù)測HCC發(fā)生的作用［26］，本研究未將其納入模型，主要因為橫跨時間較長，而有些非侵入性檢查2009年后才在中國大陸地區(qū)投入使用。

總之，本研究提示初始診斷HCV感染時和抗病毒時患者為代償期肝硬化、病毒性肝炎家族史、SVR時低白蛋白水平以及高甲胎蛋白水平可能是發(fā)生SVR后HCC的危險因素；在對LC患者進(jìn)行抗病毒評估時需考慮到SVR后HCC發(fā)生的可能性并向患者告知，以便權(quán)衡利弊；獲得SVR后檢測白蛋白和AFP水平可能有利于SVR后HCC的預(yù)測。本研究結(jié)果有待后續(xù)研究進(jìn)一步確認(rèn)和拓展。

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Clinical characteristics analysis of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients with a sustained virologic response

ZENG Qing-lei，F(xiàn)U Yan-ling，LV Jun，LIU Yan-min，PAN Ya-jie，YU Zu-jiang.Department of Infectious Diseases，The First Af filiated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China

Objective To investigate the clinical characteristics of hepatocellular carcinoma（HCC）in chronic hepatitis C（CHC）patients who had achieved a sustained virologic response（post-SVR HCC）to antivirus therapy.Methods Two hundred and three SVR-achieving CHC inpatients in first affiliated hospital of Zhengzhou University from 2006 to 2014，including 192 post-SVR non-HCC cases（control group）and 11 post-SVR HCC cases（case group），were enrolled to analyze their clinical characteristics.Results The median follow-up periods of case group and control group were 17.0 （10.0-39.0）and 50.0（33.0-63.0）months，respectively.When compared to those in control group，there were significantly higher rates of preliminary diagnosis as compensated cirrhosis and antiviral therapy initiated in compensated cirrhosis in case group（54.5％vs.4.2％，P＜0.001；63.6％vs.16.7％，P=0.001），higher proportion of family history of hepatitis（100％vs.10.4％，P＜0.001），lower post-SVR albumin level（35.0±6.0 g/L vs.41.3±4.7 g/L，P= 0.001），higher post-SVR alpha fetal protein level（AFP）in case group（29.8±3.2 ng/m L vs.5.7±4.4 ng/m L，P＜0.001），respectively.Conclusion Preliminary diagnosis as compensated cirrhosis，antiviral therapy initiated in compensated cirrhosis，family history of hepatitis，low post-SVR albumin level and high post-SVR AFP level may be risk factors for the occurrence of HCC in CHC patients who had achieved SVR to anti-HCV therapy.

Chronic hepatitis C；Hepatocellular carcinoma；Risk factor；Sustained virologic response

2015-05-18）

（本文編輯：錢燕）

國家自然科學(xué)基金（81302593）；河南省高等學(xué)校重點科研項目（15A320083）

450000 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科

余祖江，Email：johnyuem@zzu.edu.cn

初始診斷HCV感染時和抗病毒時患者為代償期肝硬化、病毒性肝炎家族史、SVR時低白蛋白水平以及SVR時較高甲胎蛋白水平可能是慢性丙肝患者SVR后HCC的危險因素。