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(本文編輯郭懷印)

高半胱氨酸血癥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動脈粥樣硬化中的作用

鄭召嶺,蔡 輝

摘要:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者具有較高的心血管病發(fā)病率,并具有高于普通患者的死亡率。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn),高半胱氨酸血癥促進(jìn)了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的病情進(jìn)展,可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)生動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素。

關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;高半胱氨酸血癥;動脈粥樣硬化

收稿日期:(2015 01 10) (2015 01 06)

中圖分類號:R543.4 R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

doi:10.3969/j.issn.1672-1349.2015.12.015

文章編號:1672-1349(2015)12-1401-02

通訊作者:蔡輝,E mail:zhengzhaoling1980@126.com

作者單位:1.山東省立醫(yī)院集團(tuán)東營醫(yī)院(山東東營257091);2.南京軍區(qū)南京總醫(yī)院

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。近年來,研究發(fā)現(xiàn)RA患者心血管病的發(fā)病率較高,其死亡率遠(yuǎn)高于普通的心血管病患者。傳統(tǒng)的心血管病危險因素包括年齡、性別、體重指數(shù)、血壓、吸煙、糖尿病、高膽固醇血癥等,研究發(fā)現(xiàn),排除這些傳統(tǒng)因素,RA患者的心血管病事件發(fā)生率未見明顯下降[1],因此尋找新的危險因素已成為醫(yī)學(xué)研究的新熱點(diǎn)。近年來,研究證實高半胱氨酸血癥在RA患者的動脈粥樣硬化發(fā)病中起到了重要作用。

1　高半胱氨酸的生物學(xué)特性

高半胱氨酸(Hcy)是一種含巰基氨基酸,為體內(nèi)蛋氨酸代謝的一個中間產(chǎn)物。乳酸脫氫酶(LDH)是存在于細(xì)胞內(nèi)的酶,其釋放增加表示細(xì)胞受損或死亡,當(dāng)Hcy濃度較高時,其產(chǎn)生的過氧化物超出了細(xì)胞清除能力,破壞了細(xì)胞的防御性保護(hù)反應(yīng),出現(xiàn)細(xì)胞損傷,導(dǎo)致LDH漏出。高Hcy血癥與維生素B6、B12代謝障礙有關(guān),因為B6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ水解酶的輔酶,當(dāng)體內(nèi)B6缺乏,這兩種酶的合成出現(xiàn)障礙,Hcy因代謝通路受阻而堆積于體內(nèi),B12是B5 CH3 FH4轉(zhuǎn)甲基酶的輔酶,B5 CH3 FH4直接參加Hcy轉(zhuǎn)變成甲硫氨酸的反應(yīng),故B12與葉酸缺乏均可導(dǎo)致甲基轉(zhuǎn)移障礙[2,3]。

2　高Hcy血癥在RA動脈粥樣硬化發(fā)病中的意義

國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)研究已經(jīng)證明,脂質(zhì)過氧化是致內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要原因之一,高Hcy血癥是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的重要危險因素,其結(jié)構(gòu)中的自由琉基很容易發(fā)生自身氧化形成二硫鍵,同時產(chǎn)生過氧化氫和其他氧自由基,進(jìn)而發(fā)生脂質(zhì)過氧化,導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能損傷。而血管內(nèi)皮損傷進(jìn)一步誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖,增加血小板的反應(yīng)性和黏附、聚集率,促進(jìn)了凝血因子的活性,降低抗凝和纖溶功能,并進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)在泡沫細(xì)胞中堆積,共同促進(jìn)了動脈粥樣硬化和血栓形成,故而內(nèi)皮功能損傷是多種血管性疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一[4,5]。

RA患者往往伴有高Hcy血癥,其發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于普通人群。Lopez等[6]研究墨西哥RA患者高Hcy血癥患病率和特征,發(fā)現(xiàn)約20%的RA患者血清Hcy升高,而對照組只有6%升高,與性別、機(jī)體機(jī)能狀態(tài)、

較高的放射學(xué)損害、C反應(yīng)蛋白(CRP)有關(guān),而與類風(fēng)濕因子等無關(guān)。Ebbing等[7]也證實RA患者Hcy較對照組顯著升高,且與維生素B12水平呈負(fù)相關(guān),研究同樣發(fā)現(xiàn)是亞甲基四氫葉酸還原酶基因突變導(dǎo)致了Hcy水平的顯著升高。Lazzerini等[8]發(fā)現(xiàn)在RA患者的滑膜液中,Hcy濃度明顯高于對照組(9.0 mmol/L比5.9 mmol/L),且白細(xì)胞介素(IL)6、IL8等細(xì)胞因子的分泌明顯增加,核轉(zhuǎn)錄因子(NF κB)的活性明顯增高,結(jié)果表明Hcy能夠增強(qiáng)RA患者病變滑膜部位的炎癥細(xì)胞因子的分泌,加重了患者關(guān)節(jié)損害,而其機(jī)制可能是增強(qiáng)了NF κB的活化。近年來更多的研究證實,在RA患者中,同時發(fā)生高Hcy血癥和低維生素B12的幾率高于對照組,同時高Hcy血癥有助于RA患者病情的進(jìn)展[9]。

3　高Hcy血癥在RA患者甲氨蝶呤(MTX)治療中的作用

MTX作為慢作用抗風(fēng)濕藥物用于治療RA已經(jīng)得到確認(rèn),可以增加RA患者的預(yù)期壽命,改善預(yù)后[10]。但是MTX具有較大的副反應(yīng),且經(jīng)MTX治療的患者往往會出現(xiàn)高Hcy血癥,從而增加RA患者動脈粥樣硬化的風(fēng)險。在治療過程中,有大量的患者不能繼續(xù)服藥,影響了治療效果和預(yù)后。Tiftikci等[11]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)MTX治療的RA患者,同時服用葉酸,其血清Hcy水平為6.3 mmol/L±2.4 mmol/L,而對照組為7.87 mmol/L±3.20mmol/L,血清葉酸水平分別為21.31 ng/mL±5.9 ng/mL和8.41 ng/mL±2.86 ng/mL,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Harten等[12]也證實經(jīng)B族維生素治療的RA患者,血清Hcy水平明顯下降,顯著高于服用安慰劑的對照組,并且Hcy水平與IL2分泌有關(guān)。El Bouchti等[13]研究發(fā)現(xiàn)MTX通過減少血漿和紅細(xì)胞葉酸脂濃度,增加Hcy的濃度,降低亞甲基四氫葉酸醋還原酶的活性,從而使導(dǎo)致血清Hcy的水平增高。而陳軍等[14]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸不僅減少M(fèi)TX的胃腸道毒性、改善肝功能,且沒有降低MTX的治療作用,并且可以減低RA患者的血清Hcy水平,從而降低RA患者患動脈粥樣硬化的風(fēng)險。根據(jù)上述研究,在臨床中,可以同時服用小劑量葉酸來防止MTX毒性和高Hcy血癥。

4　結(jié) 語

根據(jù)現(xiàn)有的研究,高Hcy血癥可能是獨(dú)立于其他傳統(tǒng)因素之外的RA患者動脈粥樣硬化的危險因素,且與MTX的治療有著密切關(guān)系。但是其與炎癥、脂質(zhì)代謝異常、內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗等危險因素之間的精確關(guān)系尚不清楚[15],還需要進(jìn)一步研究。對其相關(guān)性進(jìn)行進(jìn)一步的觀察和研究有助于降低RA患者的病死率,改善生活質(zhì)量。而對這些機(jī)制的更深入的研究也必將影響普通人群心血管疾病的診斷與治療。

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(本文編輯郭懷印)

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