徐麗云

工作單位：200072 上海市閘北區(qū)共和新路社區(qū)衛(wèi)生服務中心

熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic Acid），簡稱UDCA，分子式：C24H40O4分子量：392.58，是一種難溶性、非細胞毒性膽汁酸。本品為白色粉末，無臭，味苦，在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氫氧化鈉試液中溶解［1］。

UDCA是一類膽石溶解藥，臨床主要用于慢性肝炎和原發(fā)性膽汁郁積性肝硬化，原發(fā)性膽管炎等各種膽汁淤積性肝臟疾病的治療。UDCA能促使有肝毒性的鵝脫氧膽酸等疏水性膽汁酸的排泌，減輕其對肝細胞的損害，具有保護肝細胞的作用［2］。

然而國內(nèi)現(xiàn)有的劑型比較單一，除了熊去氧膽酸片、熊膽酸膽酸膠囊，幾乎就沒有其他選擇。

通過藥代動力學表明，熊去氧膽酸系弱酸，當發(fā)生微膠粒聚集時，其pKa值約為6.0。口服后主要由回腸吸收。通過肝臟時被攝取5%～60%，僅少量藥物進入體循環(huán)?？诜?小時和3小時分別出現(xiàn)兩個血藥濃度峰值［3］。顯然，這樣的生物利用度不夠理想，因此我們想辦法通過劑型上的改變來改善這一問題。由于難溶性藥物的生物利用度，往往取決于溶出速率的大小，根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度的增加而提高［4］，所以我們嘗試用固體分散體技術(shù)制備熊去氧膽酸片劑。

固體分散體（SD）是一種難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在另一種水溶性固體材料（載體）或難溶性，腸溶性材料中呈固體分散體。藥物在載體中的粒徑在0.001～0.1毫米之間。此類制劑的優(yōu)勢是可顯著改善藥物的溶出和吸收，提高生物利用度。還可進一步加工成各種劑型，如顆粒劑、膠囊劑、片劑、栓劑、軟膏及注射劑等。

固體分散體的優(yōu)勢在臨床中已得到很好的證明，例如，應用聚乙烯吡咯烷為載體，用溶劑法結(jié)合噴霧干燥法制備了丹參酮的固體分散體粉末，通過測定表明，固體分散丹參酮在30 min時累計溶出百分率接近85%。又例如，螺內(nèi)酯與PEG6000制成的固體分散體，體外溶出50%的時間由100 min（螺內(nèi)酯微粉）減少為1.83 min。

現(xiàn)有固體分散體常用的制備方法有（1）熔融法：適用于對熱穩(wěn)定藥物、液體藥物；（2）溶劑法（共沉淀法）：適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)藥物；（3）溶劑-熔融法：適用于小劑量藥物及液體藥物；（4）研磨法：適用于小劑量藥物；（5）噴霧（冷凍）干燥法：適用于對熱敏感的藥物等［4］。不過，固體分散體技術(shù)也有其局限性，那便是它的“老化”，貯存過程中吸潮、受熱或處方中藥物濃度過高、載體選擇不當均可造成老化現(xiàn)象，因此固體分散技術(shù)一般適于較小劑量的藥物。此外，固體分散體并非藥物的劑型，制備固體分散體后尚需進一步加工成型。

本課題組曾經(jīng)采用流化床包衣的方式制備了固體分散體小丸，將小丸直接裝入膠囊即可應用。但是小丸中固體分散體層較為致密，影響溶出速率；隨著增重的不斷增加，比表面積變小，根據(jù)Noyes-Whitney方程，溶出將變慢。因此，本論文將固體分散體小丸粉碎后直接壓片，以期解決解決固體分散體小丸的缺點。相對于其他制備固體分散體粉末的方法，如噴霧干燥法，該方法制得粉末，可在較低溫度操作、得率亦較高，顆粒的密度可能較大，粒度可根據(jù)機械粉碎的程度加以控制。

1 試劑與儀器

1.1 試劑

熊去氧膽酸

PVP K30（ISP化學藥品公司中國上海分公司）

PVPP XL（ISP化學藥品公司中國上海分公司）

SDS（國藥集團化學試劑有限公司）

MCC PH200（美國FMC）

微粉硅膠（德固賽）

空白丸芯（Suglets?PF101，直徑為 710～850 μm，法國Bazainville NP藥廠）

色譜乙腈（美國TEDIA生產(chǎn)）

超純水（美國Milli-pore公司Mill-Q超純水系統(tǒng)制備的水）

1.2 儀器

Mini-Glatt流化床包衣機（德國 Wurster insert， Glatt GmbH，Binzen）

分析天平（型號BS210S，德國賽多利斯）

HPLC系統(tǒng)（美國Agilent1100系列）

溶出度測定儀（型號ZRS-8G，天津大學無線電廠）

微孔濾膜（Millex?AP，微孔，0.4 μm）

2 方法

2.1 熊去氧膽酸固體分散體小丸的制備

將熊去氧膽酸、PVP、SDS按5：4：1的比例混合均勻，加入適當濃度的乙醇溶液溶解，采用流化床噴霧包衣技術(shù)包載于空白丸芯表面，即得。

具體的包衣參數(shù)為：進口溫度為35°C；流化床溫度為28～32°C；空氣流速為97～103 m3/h；噴霧速度為1.0 ml/min；霧化壓力為1.4～1.5 Pa；噴嘴直徑為0.5 mm。包衣結(jié)束后立即收集小丸。

按照上述處方及包衣工藝，共制得3批產(chǎn)品，080901、080902、080903，其包衣增重分別為100%、200%和300%。

2.2 熊去氧膽酸固體分散體片的制備

將上述小丸置于粉碎機中粉碎，每次粉碎5秒，間隔3秒粉碎一次，分別粉碎5、10、20次（標記為“批號”-粉碎次數(shù)），備用。

稱取上述粉末適量，分別加入其重量60%及40%的MCC和PVPP，等量遞加混合均勻，最后加入粉末總重0.2%的微粉硅膠，混合均勻，直接壓片。

2.3 溶出度測定

按照《中國藥典》2005年版附錄XC第二法進行，轉(zhuǎn)速設為100rpm；溶出介質(zhì)為配制方法如下：將0.2 mol/L KH2PO4溶液250 ml與280 ml 0.2 mol/L KOH溶液混合均勻，加入2% SDS溶液5 mL，混勻，調(diào)解pH值至8.4，加水至1000 mL，取900 mL作為溶出介質(zhì)；取樣時間定為15、30、45、60 min；每次取樣3 mL，過濾，取續(xù)濾液400 μl，加入甲醇100 μl，混合均勻，取此混合溶液100 μl進樣，HPLC分離檢測。

2.4 HPLC含量測定方法

色譜條件為：C18色譜柱（Diamonsil，5 μm，4.6 mm×250 mm，迪馬公司，中國）；柱溫為40℃；檢測波長為205 nm；流動相為乙腈：0.001 mol/L KH2PO4=55：45（磷酸調(diào)pH值至2.0）。

3 結(jié)果

3.1 不同批次熊去氧膽酸固體分散體小丸的溶出度

為各批次熊去氧膽酸固體分散體小丸的溶出曲線圖，見圖1。

圖1 不同批次熊去氧膽酸固體分散體小丸的溶出度

由圖可見，不同包衣增重的固體分散體小丸的溶出各不相同，其溶出速率和45 min時的溶出度隨著包衣增重的增加而降低。這是因為，根據(jù)Noyes-Whitney溶出速率方程：dw/dt=KS（Csat-Csol），制劑的表面積越大，溶出速率越快。增加包衣增重增加了小丸的直徑，相當于減小了小丸的比表面積，因此，隨著包衣增重的增加，小丸的溶出反而降低。

3.2 不同批次熊去氧膽酸固體分散體粉末的溶出度

為不同增重、不同粉碎次數(shù)的熊去氧膽酸固體分散體粉末的溶出度圖，見圖2。

由于將固體分散體小丸粉碎，形成的固體分散體粉末粒徑顯著減小，其比表面積遠遠大于固體分散體小丸，因此，各批次的固體分散體粉末的溶出均比相應的小丸快，在20 min左右溶出即能達到100%。此外，不同粉碎次數(shù)的固體分散體粉末的體外溶出比較類似，表明粉碎次數(shù)對小丸的溶出度沒有影響。

3.3 不同批次熊去氧膽酸固體分散體片的溶出度

所示為不同批次熊去氧膽酸固體分散體片的溶出曲線圖，見圖3。

由圖可見，將固體分散體粉末壓制成片劑后，在5 min左右溶出即達到了100%，溶出速率快于相應的固體分散體粉末。這是由于片劑中添加有崩解 劑PVPP，可以將片劑快速崩解成高度分散的小粒子。本試驗中固體分散體載體為PVP，為一優(yōu)良的粘合劑，遇水可以使固體分散體粉末聚結(jié)成團。雖然相應的固體分散體粉末中也添加有PVPP，但溶出測試時粉末整體均與水接觸，并非像片劑那樣只有表面與水接觸，故而PVPP的崩解作用減弱了，部分粉末可聚結(jié)成較大的顆粒。因此，該方法制備的固體分散體粉末的溶出度要小于片劑。

圖2 不同批次熊去氧膽酸固體分散體粉末的溶出度

圖3 不同批次熊去氧膽酸固體分散體片的溶出度

［1］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：頁碼.

［2］林之莓，周霞秋.熊去氧膽酸的免疫調(diào)節(jié)作用［J］.肝臟，2002（2）：113-114.

［3］熊去氧膽酸片劑的說明書

［4］梁文權(quán)，李向榮.藥劑學［M］.杭州：浙江大學出版社，2010：189.