侯俏珍 何麗雅 鄧 力 黃儷峰 何婉兒 江文輝 吳佩瓊

兒童反復呼吸道感染(Recurrent Respiratory Tract Infections，RRTIs)是兒科常見疾病之一，反復呼吸道感染主要發(fā)生在5歲以下兒童，其中不少患兒有基礎疾病，如先天性支氣管肺發(fā)育異常、先天性免疫缺陷或某些遺傳因素影響，也與營養(yǎng)狀況、維生素及微量元素等缺乏有關;部分正常小兒常因環(huán)境變化，如吸煙家庭及護理不當?shù)纫蛩厮耓1]。RRTIs常占用大量醫(yī)療資源，造成抗生素過度使用，給患兒家長帶來沉重的思想負擔和經(jīng)濟負擔[2]。

兒童反復呼吸道感染與基礎疾病、免疫缺陷、支原體感染、微量元素缺乏等因素相關已經(jīng)獲得共識[3]，兒童反復呼吸道感染與抗生素廣泛使用的關系也日益受到關注。

2011年11月我國衛(wèi)生部進行抗生素管理，要求全國規(guī)范合理使用抗生素。2011年以來，全國范圍門診抗菌藥物應用大幅降低。針對目前大家關注的抗生素使用減少后兒童患病率是否會上升，我們制定了兒童反復呼吸道感染發(fā)病情況及其相關因素的調(diào)查問卷，就大家關注的抗生素調(diào)控前后的兒童反復呼吸道感染發(fā)病率做了統(tǒng)計調(diào)查。我們對廣東珠三角地區(qū)8 000例兒童進行大樣本流行病學調(diào)查，篩選出符合反復呼吸道感染診斷標準的患兒2 227人。對這2 227例反復呼吸道感染的兒童進行研究，分析2011年11月前后12個月(即2010年11月1日～2011年10月31日和2011年11月1日～2012年10月31日)這些患兒反復呼吸道感染的發(fā)病率的變化，來揭示合理應用抗生素與反復呼吸道感染之間的內(nèi)在關系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標準 ①在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心就診的廣東珠三角地區(qū)(廣州、深圳、東莞、佛山、清遠、四會、惠州、江門)學齡前兒童;②年齡小于7歲;③家長或監(jiān)護人知情同意者;④符合反復呼吸道感染診斷標準的患兒。

入組的排除標準:已確診為哮喘、原發(fā)性免疫功能缺陷病、先天性氣道發(fā)育異常、先天性肺血管發(fā)育異常、支氣管擴張、先天性心臟病、原發(fā)性纖毛運動障礙、支氣管異物疾病的患兒。

1.2 調(diào)查問卷的設計 采用大樣本、長時程臨床回顧、分層、整群隨機抽樣方法，通過流行病學的研究方法從多因素角度探討反復呼吸道感染的相關因素。通過對國內(nèi)小兒RRTIs相關文獻分析，總結其發(fā)病相關因素;在此基礎上制定兒童反復呼吸道感染發(fā)病情況及其相關因素的調(diào)查問卷，發(fā)病情況包括1年內(nèi)患上呼吸道感染次數(shù)、患氣管支氣管炎次數(shù)、患肺炎次數(shù);相關因素包括患兒年齡、性別、父母職業(yè)、父母學歷、父母親呼吸道疾病史、兒童過敏性疾病史、出生窒息史、出生方式、母親生育年齡、母親孕期健康、出生體重、6個月內(nèi)是否純母乳喂養(yǎng)、營養(yǎng)不良、支原體感染、家庭居住面積、家庭常住人口、居住房屋樓層、家中使用地毯、家中養(yǎng)花草、房屋裝修。分層:按照年齡、不同職業(yè)、父母文化分層，職業(yè)分布:學生、幼托、散居兒童。

1.3 調(diào)查流程 嚴格按照科研設計方案進行，由專業(yè)醫(yī)務人員參加調(diào)查，發(fā)放問卷8 000份，從中篩選出符合反復呼吸道感染診斷標準的患兒。質量控制:采用一人一卷，只由熟悉兒童情況的父母填寫，以保證問卷填寫的質量，所有問卷經(jīng)過專業(yè)人員復核后，均需要通過電子病歷的核對，以確?；純喊l(fā)病次數(shù)、時間、所用抗生素無誤，再統(tǒng)一進行數(shù)據(jù)錄入、統(tǒng)計分析。發(fā)現(xiàn)問卷有一項漏項，以及電子病歷的核對有錯誤的，均為不合格問卷，予以剔除。問卷發(fā)放起止時間:2013年1月～2014年6月

1.4 診斷標準 按照2008年中華醫(yī)學會兒科學分會呼吸學組修訂的RRTIs診斷標準:新的反復呼吸道感染“判斷條件”擬定0～2歲、3～5歲及6～14歲小兒1年內(nèi)患上呼吸道感染依次在7次、6次和5次以上判斷為反復上呼吸道感染;患氣管支氣管炎依次在3次、2次和2次以上判斷為反復氣管支氣管炎;以及任何年齡患肺炎2次以上可判斷為反復肺炎[4]。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料比較采用t檢驗，p＜0.05為差異有顯著意義。

1.6 抗生素使用指征 在我院就診的兒童嚴格按照2004年《抗菌藥物臨床應用指導原則》用藥，依照《抗菌素分級管理制度》的規(guī)定，門診患者需使用抗菌藥物治療的，首先選擇非限制性使用抗菌藥，因病情需要使用者，只有中級以上專業(yè)技術職稱任職資格的醫(yī)師才能開限制性使用抗菌藥，禁止在門診治療中使用特殊抗菌藥物。門診抗菌藥物使用的時間原則上不得超過3～5天。門診抗菌藥物的使用，以口服為主，嚴格控制靜脈輸液或靜脈推注的形式使用抗菌藥物。發(fā)熱5天以內(nèi)，無細菌感染征象(血常規(guī)白細胞計數(shù)或分類正常，C反應蛋白正常，血培養(yǎng)或病原學檢查陰性)，不得使用抗菌藥物;根據(jù)癥狀、體征及血、尿、大便常規(guī)和病原學檢查等結果，診斷為某病原所致感染性疾病者可使用抗菌藥物。

2 結果

2.1 調(diào)查問卷基本情況 發(fā)放問卷8 000份，剔除填寫不全的資料后，共回收有效問卷7 183份，有效回收率89.8%，其中男3 595例，女3 588例，平均年齡4歲5個月，篩選出符合反復呼吸道感染診斷標準的患兒2 227人，發(fā)病率31%。其中2～3歲505例，4～5歲1 185例，6～7歲537例。

2.2 結果分析 在抗生素調(diào)控之后3歲以下嬰幼兒上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率減少有顯著性差異(p＜0.05);3歲以下嬰幼兒肺炎的發(fā)病率改變無顯著性差異(p＞0.05);3歲以上兒童患上呼吸道感染、支氣管炎、肺炎的發(fā)病率改變均無顯著性差異(p＞0.05)。見表1、表2。

表1 反復上呼吸道感染、反復支氣管炎、反復肺炎例數(shù)對照表

表2 反復呼吸道感染發(fā)病率對照表 (%)

3 討論

2011年11月我國衛(wèi)生部發(fā)出公告《衛(wèi)生部辦公廳關于進一步加強抗菌藥物臨床應用管理的通知》，據(jù)統(tǒng)計，2011年以來，各級醫(yī)療單位控制抗菌藥物臨床應用管理已初見成效，全國范圍門診抗菌藥物應用降至15%，住院患者應用比例從80.5%降至58%[5]。

嬰幼兒防御功能尚未充分發(fā)育，SIgA、IgA IgG和IgG亞類含量均低，而且肺泡巨噬細胞功能不足，乳鐵蛋白、溶菌酶、干擾素、補體等的數(shù)量和活性均不足，故易引起呼吸道感染。各種病毒和細菌均可引起，但以病毒多見，約占90%以上，主要有呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯薩奇病毒、?？刹《?、冠狀病毒、單純皰疹病毒、EB病毒。病毒感染后可繼發(fā)細菌感染[6]。

在抗生素調(diào)控之后3歲以下嬰幼兒上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率減少，是因為小于3歲的嬰幼兒多以病毒感染為主，濫用抗生素弊大于利，抗菌藥物對病毒無效，抗生素在殺滅致病菌的同時也殺滅了正常菌群，菌群失調(diào)使原本不致病的細菌也成為致病菌，導致兒童免疫力低下，容易反復感染。在抗生素調(diào)控之后，一部分“發(fā)熱動則使用抗生素”的行為得到有效控制，減少了抗生素的毒副作用后，3歲以下嬰幼兒反復呼吸道感染的發(fā)病率有所減少。

3歲以上兒童機體反應性逐漸成熟，細菌感染比例增多，5歲以上兒童支原體感染比例也增多，這部分兒童確實存在使用抗生素的指征。故抗生素調(diào)控前后3歲以上兒童的呼吸道感染發(fā)病率無明顯變化。

資料表明，病毒性肺炎占14% ～35%，混合感染占8% ～40%，細菌是引起重癥肺炎的常見因素[7]。重癥肺炎兒童確實存在使用抗生素的指征。故抗生素調(diào)控前后肺炎感染的兒童發(fā)病率無明顯變化。

抗生素使用是RRTIs的危險因素[8]。濫用抗生素的危害包括:不良反應增多;菌群失調(diào);對免疫病理的損傷[9]、降低患兒免疫功能;二重感染;細菌耐藥性增長[10]?？股卦趦嚎埔鸬牟涣挤磻?肝臟損害、腎臟損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害、過敏反應、皮膚、關節(jié)及軟骨的損害[11]。兒童器官生理功能發(fā)育尚未成熟、對藥物的耐受性差，兒童易產(chǎn)生藥品不良反應[12]。靜脈滴注抗生素，藥物直接進入體循環(huán)，無肝臟首過效應，比口服抗生素更易產(chǎn)生不良反應[13]。

各類抗生素在長期和大量應用都可影響血細胞的生成，抗生素導致中性粒細胞減少的機制主要分為免疫介導與直接毒性兩個方面，一些抗生素以半抗原的形式導致體內(nèi)形成針對中性粒細胞的抗體，進而導致中性粒細胞破壞[14]。抗生素導致的中性粒細胞缺乏發(fā)生后，容易合并各種嚴重感染，導致反復呼吸道感染的遷延不愈。

專項整治抗生素之前，醫(yī)院抗生素濫用情況多見，抗生素使用時間長，用藥起點高[15]。兒童呼吸道中存在大量定植寄生菌，正常情況下與人共生、并不致病，但抗菌藥物的使用會將其中的耐藥菌選擇出來，后患無窮[16]。耐藥菌的產(chǎn)生，使呼吸道感染反復發(fā)作，難以控制，給臨床抗感染治療帶來嚴重威脅，成為當前臨床治療的難點，導致病死率增加和醫(yī)療費用增長[17－18]。

多重耐藥的鮑曼不動桿菌發(fā)生在兒童肺炎的比例呈不斷上升趨勢[19]。銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌感染的發(fā)生與多種抗生素的不合理使用有密切關系[20]，解決辦法只有依靠我們改變使用抗生素藥物的策略。

RRTI治療首先應盡量去除病因，再針對性的抗菌或抗病毒治療。血清降鈣素原(PCT)、C－反應蛋白(CRP)可以作為細菌性感染與病毒性感染的診斷與鑒別診斷的輔助指標，還可以用來檢測抗生素抗細菌感染的使用效果[21]。高質量的證據(jù)提示，學齡前兒童不必常規(guī)抗菌治療，因為病毒病原是該年齡段社區(qū)獲得性肺炎最常見病原[22]。臨床醫(yī)生應在病原學基礎上，根據(jù)藥代動力學和藥效學用藥。

綜上所述，小于3歲的嬰幼兒多以病毒感染為主，不合理使用抗生素有很多副作用，規(guī)范合理使用抗生素以來，抗生素產(chǎn)生的毒副作用減少了，小于3歲的嬰幼兒患上呼吸道感染和支氣管炎的發(fā)病率也有所減少。

本研究強調(diào)合理應用抗生素在RRTIs中的重要性，但本研究時間較短，樣本量不夠大，如果能夠多個醫(yī)院、多地區(qū)同時開展研究，意義更大，更能說明醫(yī)源性因素與反復呼吸道感染的關系。

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