毛順峰，馮俊杰

(浙江嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興314000)

65例大骨齡中樞性性早熟女童身高的干預(yù)研究

毛順峰，馮俊杰

(浙江嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興314000)

目的 評(píng)價(jià)促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)和生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)合用藥與單純使用GnRHa治療大骨齡特發(fā)性中樞性性早熟(CPP)的療效。方法 收集2010年1月至2013年1月期間在嘉興市第一醫(yī)院就診的中樞性性早熟女童65例。根據(jù)用藥不同，將納入患者分為試驗(yàn)組(GnRHa和rhGH聯(lián)用)32例和對(duì)照組(GnRHa單用)33例，兩組患兒年齡、骨齡及身高等相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察治療后身高、骨齡和預(yù)測(cè)成年身高(PAH)。結(jié)果 治療后試驗(yàn)組身高和預(yù)測(cè)成年身高均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t值分別為3.009和4.813，均P<0.05)，骨齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.138，P>0.05)。試驗(yàn)組根據(jù)實(shí)際年齡計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(Ht-SDSCA)較治療前無明顯改變；而根據(jù)骨齡計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(Ht-SDSBA)在治療后的9個(gè)月(t=-7.436，P<0.05)，12個(gè)月(t=-13.663，P<0.01)較治療前顯著增高。結(jié)論 研究提示，GnRHa和rhGH聯(lián)合使用比單用GnRHa能更好的改善大骨齡特發(fā)性中樞性性早熟患兒的身高以及預(yù)測(cè)成年身高。

中樞性性早熟；促性腺激素釋放激素類似物；生長(zhǎng)激素；臨床研究

性早熟是指男童9歲前、女童8歲前出現(xiàn)第二性征，按發(fā)病機(jī)理和臨床表現(xiàn)的不同分為中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)和外周性性早熟[1]。中樞性性早熟(CPP)又稱為促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性性早熟，是源于下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)過早啟動(dòng)，提前分泌GnRH，激活性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育，進(jìn)而引起內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)[2]。本病臨床以女童多見(占69%～98%)，女童發(fā)病率明顯高于男童[3]。

中樞性性早熟主要影響兒童的成年身高及心理健康，近年來本病發(fā)病率顯著增加，愈來愈為社會(huì)和家庭所關(guān)注，其治療研究也成為兒科學(xué)研究的熱點(diǎn)。80年代早期，臨床上治療CPP就開始應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)。GnRHa能有效減緩骨齡(BA)發(fā)展速度，改善患兒的預(yù)期身高，因此被普遍認(rèn)為是國(guó)際上治療CPP的首選藥物。然而，但是有專家認(rèn)為，大骨齡的CPP患兒，生長(zhǎng)潛力已很有限，單用GnRHa治療，生長(zhǎng)速度會(huì)更慢，因此對(duì)其最終身高無明顯改善。為了解決在治療CPP同時(shí)生長(zhǎng)速度減慢這一問題，國(guó)際上采用的方案就是GnRHa和生長(zhǎng)激素(rhGH)聯(lián)合應(yīng)用。但該療法對(duì)于身高改善的療效及遠(yuǎn)期影響的相關(guān)臨床研究較少，為此，本研究對(duì)在浙江嘉興市第一醫(yī)院就診的中樞性性早熟女童的治療進(jìn)行了回顧性分析，觀察GnRHa和rhGH聯(lián)用以及單用GnRHa對(duì)中樞性性早熟女童的療效。

1 資料與方法

1.1 納入情況

收集2010年1月至2013年1月期間在嘉興市第一醫(yī)院就診的中樞性性早熟女童65例，就診時(shí)的主訴絕大部分為乳房增大有觸痛，均尚未呈現(xiàn)月經(jīng)初潮。根據(jù)用藥不同，將納入患者分為試驗(yàn)組(GnRHa和rhGH聯(lián)用)32例和對(duì)照組(GnRHa單用)33例，兩組患病女童來本院就診時(shí)年齡、骨齡及身高等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

8歲以前出現(xiàn)明顯第二性征，用短效曲普瑞林2.5μg/kg，最多達(dá)100μg；骨齡超越年齡1年或1年以上；垂體MRI無異常；血清促性腺激素水平升高至青春期水平，GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果用免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)測(cè)定，LH峰值>5.0IU/L或LH/FSH>0.6。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

長(zhǎng)骨骨骺已閉合者；身體狀況較差，患有各種急性慢性疾病者；有明顯器質(zhì)性疾病和骨骼生長(zhǎng)發(fā)育障礙者；有嚴(yán)重的心理情緒問題以及飲食不佳者。

1.4 給藥方法

聯(lián)合用藥組：促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)首次劑量為100μg/kg，皮下注射，之后每4周1次，劑量為每次60～90μg/kg，同時(shí)加用重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)，治療劑量每周0.3mg/kg，用法為每天1次，睡前半小時(shí)皮下注射，注射部位為臍周、大腿外側(cè)和上臂外側(cè)。單用組：GnRHa用法與劑量與聯(lián)用組相同，首次劑量也為100μg/kg，皮下注射，之后每4周1次，劑量為每次60～90μg/kg，兩組患兒治療時(shí)間均不少于12個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo)

由專人專用量具測(cè)量身高(HT)，計(jì)算△H(身高的增長(zhǎng)值)，測(cè)身高3次，取其均值。每半年復(fù)查骨齡(BA)1次，同時(shí)給予預(yù)測(cè)成年身高(PAH)1次。

1.6 知情同意

上述治療均告知患兒家長(zhǎng)，遵守“知情同意、自愿參加”的原則。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

試驗(yàn)組女童發(fā)病年齡(7.03±0.41)歲，乳房Tanner分期為B2～B3期，開始治療時(shí)年齡(8.38±0.45)歲，骨齡(10.48±0.45)歲，身高(129.34±4.12)cm。對(duì)照組女童發(fā)病年齡(6.52±0.43)歲，開始治療時(shí)年齡(8.28±0.43)歲，骨齡(10.35±0.43)歲，身高(128.67±4.13)cm，兩組治療療程分別為(1.52±0.42)年和(1.57±0.45)年。各項(xiàng)指標(biāo)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

2.2 組內(nèi)療效比較

試驗(yàn)組和對(duì)照組治療后身高、骨齡和預(yù)測(cè)成年身高數(shù)值均大于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示單用GnRHa和GnRHa、rhGH聯(lián)合用藥均能改善患兒預(yù)測(cè)成年身高。見表1、表2。

2.3 組間療效比較

兩組患兒治療前身高和骨齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.655，P>0.05)。治療后試驗(yàn)組患兒的身高與對(duì)照組患兒的身高改變有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=3.009，P<0.05)，骨齡的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.138，P>0.05)，試驗(yàn)組GnRHa和rhGH聯(lián)合用藥使患兒身高改善更加顯著。

兩組患兒的預(yù)測(cè)成年身高在治療前無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-1.594，P>0.05)，治療后試驗(yàn)組患兒的預(yù)測(cè)成年身高與對(duì)照組患兒的預(yù)測(cè)成年身高治療后較治療前均有增加，治療后預(yù)測(cè)成年身高改變差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.813，P<0.05)，提示GnRHa和rhGH聯(lián)合用藥對(duì)患兒預(yù)測(cè)成年身高方面改善更加顯著。見表3。

2.4 試驗(yàn)組治療療程及身高相關(guān)指標(biāo)

患兒接受聯(lián)合治療后，根據(jù)實(shí)際年齡(CA)計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(Ht-SDSCA)較治療前無明顯改變；而根據(jù)骨齡計(jì)算的身高標(biāo)準(zhǔn)差分值(Ht-SDSBA)在治療后的9個(gè)月(t=-7.436，P<0.05)，12個(gè)月(t=-13.663，P<0.01)時(shí)較治療前顯著增加。見表4。

表1 試驗(yàn)組治療前后情況

表2 對(duì)照組治療前后情況

表3 組間療效比較

表4 試驗(yàn)組治療前后身高相關(guān)指標(biāo)情況

注：*P<0.05；**P<0.01。

3 討論

3.1 中樞性性早熟與促性腺激素釋放激素類似物

中樞性性早熟是常見的兒童內(nèi)分泌疾病，而中樞性性早熟治療的核心是改善患兒的最終成年身高。GnRHa比天然GnRH半衰期長(zhǎng)，對(duì)垂體中GnRH受體的親和力顯著增加，能持續(xù)作用于受體，產(chǎn)生HPG軸抑制作用，使HPGA分泌FH，F(xiàn)SH的水平降低至青春期前狀態(tài)[4-6]。激素水平下降，乳房發(fā)育等性征消退，并且有效地延緩骨齡進(jìn)展，防止骨骺過早融合，有利于改善患兒的最終身高。然而，GnRHa治療CPP在抑制性腺軸的同時(shí)也抑制了生長(zhǎng)，骨齡進(jìn)展減慢的同時(shí)也出現(xiàn)生長(zhǎng)速度的減慢，部分患兒在治療中因生長(zhǎng)速度過度減慢而不能有效改善成年身高，甚至低于開始治療時(shí)的預(yù)測(cè)成年身高[7]。

3.2 促性腺激素釋放激素類似物與重組人生長(zhǎng)激素聯(lián)合使用治療中樞性性早熟的效果

鑒于早期對(duì)GnRHa治療過程中促生長(zhǎng)激素軸有關(guān)成分改變的研究結(jié)果，有專家提出在GnRHa治療過程中聯(lián)用rhGH以克服生長(zhǎng)過度減速對(duì)GnRHa治療療效的負(fù)性影響，從而改善GnRHa的治療效果。從20世紀(jì)90年代中期，國(guó)外開始聯(lián)用GnRHa和thGH治療性早熟。研究結(jié)果提示，rhGH能有效加強(qiáng)GnRHa改善預(yù)測(cè)成年終身高的療效[8]；且聯(lián)用rhGH治療對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸功能的抑制效應(yīng)與單用GnRHa治療并沒有差異，藥物劑量替代的rhGH使用，也不影響接受GnRHa治療的性早熟患兒的骨齡進(jìn)展，糖代謝(糖耐量試驗(yàn))及甲狀腺功能亦無改變[9]。對(duì)于卵巢大小的影響也與單用GnRHa無差異，亦無卵巢囊腫的發(fā)生[10]。

綜上所述，本研究結(jié)果提示，GnRHa和rhGH聯(lián)合使用比單用GnRHa能更好的改善患者的身高以及預(yù)測(cè)成年身高。對(duì)于骨齡進(jìn)展迅速，預(yù)測(cè)成年身高較遺傳靶身高有較大差距的患兒，可以考慮早期聯(lián)合使用rhGH可縮短療程。但是，決定最終成年身高的因素有很多，并且鑒于治療時(shí)間所限，搜集的患兒病例數(shù)較少，觀察時(shí)間相對(duì)不足，無法隨訪至患兒的最終身高。期待更多相關(guān)臨床研究報(bào)道。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：古桂雄]

Intervention study on height of 65 girls with big bone age of idiopathic central precocious puberty

MAO Shun-feng, FENG Jun-jie

(ZhejiangJiaxingFirstHospital,ZhejiangJiaxing314000,China)

Objective To observe the curative effect of combined using GnRHa and rhGH in treating big bone age of idiopathic central precocious puberty (CPP) and that of single GnRHa. Methods Totally 65 girls with CPP treated in Zhejiang Jiaxing First Hospital were selected from January 2010 to January 2013. They were divided into experimental group (combined using of GnRHa and rhGH, n=32) and control group (single GnRHa, n=33). There was no significant difference in age, bone age and height between two groups. The height, bone age and predicted adult height (PAH) were observed. Results After treatment, height and PAH in the experimental group were higher than those in the control group, and the differences were significant (tvalue was 3.009 and 4.813, respectively, bothP<0.05). There was no significant difference in bone age (t=1.138,P>0.05). In the experimental group Ht-SDSCAcalculated according to actual age was not remarkably different after treatment, but Ht-SDSBAcalculated according to bone age was significantly higher at 9 month and 12 month after treatment (tvalue was -7.436 and -13.663, respectively, bothP<0.01). Conclusion Combination therapy with GnRHa and rhGH can significantly improve the height and PAH in girls with big bone age of idiopathic CPP.

central precocious puberty (CPP); GnRHa; rhGH; clinical research

2014-10-20

毛順峰(1981-)男，主治醫(yī)生，主要從事小兒內(nèi)科疾病的診療工作。

馮俊杰，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.02.031

R725.8

A

1673-5293(2015)02-0261-03