王志麗 譚利明 趙鑫 肖艷橋 楊利

Bickerstaff 腦干腦炎和Miller Fisher綜合征臨床及預(yù)后的對比研究

王志麗 譚利明 趙鑫 肖艷橋 楊利

目的 探討B(tài)ickerstaff 腦干腦炎(BBE)和Miller Fisher綜合征(MFS)的臨床特征，研究兩者的癥狀學特點及疾病分類學關(guān)系。方法 對湘雅二醫(yī)院2003-01-2013-12符合BBE(21例)和MFS(67例)診斷標準的患者的臨床資料進行回顧性分析。結(jié)果 BBE和MFS患者均存在以上呼吸道感染為主的前驅(qū)感染癥狀〔10例(48%)、36例(54%)〕，并具有眼外肌麻痹和共濟失調(diào)的共同癥狀〔21例(100%)、67例(100%)〕，頭痛〔8例(42%)、20例(30%)〕、眼內(nèi)肌麻痹〔8例(38%)、17例(25%)〕、延髓麻痹〔8例(50%)、32例(48%)〕、面癱〔6例(35%)、20例(30%)〕、淺表感覺障礙〔4例(25%)、28例(42%)〕等癥狀在兩者中均常見且發(fā)生率相近；兩者均有腦脊液蛋白-細胞分離現(xiàn)象〔5例(25%)、23例(38%)〕和頭部影像學檢查〔10例(59%)、2例(4%)〕異常。兩者主要的不同點在于BBE患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)如意識障礙〔16例(76%)〕、腱反射亢進〔11例(52%)〕、Babinski征〔6例(32%)〕、頭部MRI腦干部位異常信號〔10例(59%)〕、腦電圖異常〔7例(78%)〕較MFS患者〔0例、0例、8例(12%)、2例(4%)、0例〕常見。兩組患者預(yù)后均較好，隨訪期間(≥1年)均未見復(fù)發(fā)病例，MFS患者59例(88%)癥狀完全消失，BBE患者10例(48%)癥狀完全消失，3例(14%)明顯改善，6例BBE死亡。結(jié)論 BBE與MFS臨床特點相似且存在交叉重疊，兩者可能形成同一連續(xù)性自身免疫性疾病譜。

Bickerstaff 腦干腦炎；Miller Fisher綜合征；吉蘭-巴雷綜合征

Miller Fisher綜合征(Miller Fisher syndrome，MFS)和Bickerstaff腦干腦炎(Bickerstaff brainstem encephalitis，BBE)均為臨床少見的炎性脫髓鞘性疾病，分別由Bickerstaff和Miller Fisher于20世紀50年代報道了相關(guān)病例后提出，將表現(xiàn)為急性眼外肌麻痹、共濟失調(diào)及腱反射消失的三聯(lián)征命名為“Miller Fisher綜合征”；表現(xiàn)為急性對稱性眼外肌麻痹、共濟失調(diào)伴有意識障礙和(或)錐體束征的一類疾病則命名為“Bickerstaff腦干腦炎”。既往研究發(fā)現(xiàn)BBE 和MFS具有相似的臨床表現(xiàn)，存在共同的自身免疫性抗體及腦脊液蛋白-分離現(xiàn)象，表明兩者之間關(guān)系密切，但BBE究竟為一獨立的疾病還是MFS或GBS的變異型，其疾病分類學關(guān)系如何，在國內(nèi)外一直存在著爭議，目前國內(nèi)也尚無針對兩者的大樣本病例研究來闡明其臨床特點及預(yù)后。因此，本文回顧性分析了湘雅二醫(yī)院2003-01-2013-12期間收治的21例BBE和67例MFS患者的臨床資料，以探討兩者的癥狀學特點及疾病分類學關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 觀察對象 回顧性分析湘雅二醫(yī)院2003-2013年診斷為腦干腦炎和MFS患者的病歷資料，并根據(jù)下述標準選擇BBE和MFS病例。BBE入選標準：病程4周內(nèi)出現(xiàn)進行性、相對對稱性的眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，意識障礙或錐體束征陽性(反射亢進或病理征陽性)；MFS入選標準：基于GBS的診斷標準之上，病程4周內(nèi)出現(xiàn)進行性、相對對稱性眼外肌麻痹和共濟失調(diào)，腱反射減弱或消失；兩者均排除腦干部位血管病變、多發(fā)性硬化、Wernicke腦病、神經(jīng)白塞病、肉毒毒素中毒、重癥肌無力、腦干腫瘤、垂體卒中、血管炎、淋巴瘤、急性播散性腦脊髓炎和克雅病等[1-4]。最終入選符合BBE診斷標準的患者21例，符合MFS診斷標準的患者67例。

1.2 方法 兩組臨床特點及基本資料比較：統(tǒng)計所有BBE和MFS患者的年齡、性別、發(fā)病季節(jié)等一般資料，首發(fā)癥狀及主要癥狀、體征，相關(guān)實驗室及影像學等輔助檢查結(jié)果，治療方法及各癥狀開始改善及治愈時間，各癥狀完全緩解與否和死亡人數(shù)。歸納及比較BBE和MFS患者臨床特征的異同點及兩者的預(yù)后情況。預(yù)后評價指標包括：(1)患者眼外肌麻痹、共濟失調(diào)癥狀及意識障礙開始改善及治愈時間，(2)患者眼外肌麻痹、共濟失調(diào)、意識障礙在隨訪≥1年是否明顯改善或完全治愈。因腱反射異常不影響患者日常生活且難以通過回顧性研究評價，故未列入本研究評估之列。

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS17.0軟件進行分析。計量資料不符合正態(tài)分布者如年齡用中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示,如腰椎穿刺時間、住院時間、癥狀達高峰時間、隨訪時間、各癥狀開始改善及治愈時間等用最大值～最小值(中位數(shù))表示。兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料包括各癥狀及體征、輔助檢查異常結(jié)果的人數(shù)統(tǒng)計，兩組間比較采用χ2檢驗(Fisher確切概率法)。以P<0.05(雙側(cè)檢驗)為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) BBE及MFS患者均男性多見，平均發(fā)病年齡分別在7.5～40.5(30)歲和34～62(48)歲，冬春兩季多發(fā)(BBE為62%，MFS為75%)。絕大多數(shù)BBE和MFS患者存在前驅(qū)感染癥狀，其中以上呼吸道感染最常見。常見的首發(fā)癥狀有頭痛頭暈、肢體麻木乏力、復(fù)視及步態(tài)不穩(wěn)。所有BBE和MFS患者均存在眼外肌麻痹及共濟失調(diào)癥狀，其中7例(54%)BBE和39例(58%)MFS兩癥狀同時出現(xiàn)。BBE組中6例(76%)的患者出現(xiàn)意識障礙，其中嗜睡占50%，淺昏迷占13%，昏迷占37%；52%表現(xiàn)腱反射亢進、14%正常、14%減退及24%消失；13例(32%)患者Babinski征呈陽性；8例(38%)患者需要呼吸機輔助呼吸。MFS組中所有患者均表現(xiàn)有腱反射減退或消失。具體見表1。

2.2 實驗室及影像學檢查 20例BBE和60例MFS完成了腰穿腦脊液檢查，其中約1/4(5例)的BBE及2/5(23例)的MFS患者發(fā)病4周內(nèi)出現(xiàn)蛋白-細胞分離現(xiàn)象，BBE組(9/20例)和MFS組(13/60例)患者均存在細胞數(shù)升高的現(xiàn)象，兩組患者的腦脊液蛋白質(zhì)升高比例無明顯差異(P=0.439)。2例MFS患者進行了血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體檢測，分別為抗GQ1b IgG和抗GM2、GM3 IgM抗體陽性。3例BBE和52例MFS患者完成了神經(jīng)電生理檢查：其中1例BBE表現(xiàn)為運動及感覺神經(jīng)傳導異常，46例MFS呈神經(jīng)源性損害表現(xiàn)。9例BBE和2例MFS進行了腦電圖檢查，7例BBE出現(xiàn)異常EEG，主要表現(xiàn)為彌漫性θ波、δ波等慢波活動；2例MFS患者均未見異常。10例BBE的頭部MRI T2WI出現(xiàn)異常高信號，部位分別位于中腦(5例)、腦橋(5例)、延髓(3例)、小腦(2例)、小腦上角(2例)、丘腦(1例)；2例MFS頭部MRI存在異常信號，病灶分別位于延髓(2例)、腦橋(1例)、小腦(1例)。具體見表2。

表1 BBE和MFS患者的臨床特點 〔n(%)〕

注：*有效例數(shù)：即兩組患者的病歷資料中所體現(xiàn)的各類指標的實際例數(shù).表2表3同。

表2 BBE與MFS的實驗室檢查結(jié)果

注：* Mann-WhitneyU檢驗Z值=-0.011

2.3 治療及預(yù)后 BBE患者使用免疫球蛋白靜脈注射(IVIg)治療3例、糖皮質(zhì)激素(激素)11例、IVIg聯(lián)合激素3例、抗病毒11例。MFS患者使用IVIg治療 9例、激素21例、IVIg聯(lián)合激素4例、血漿置換(PE)4例，僅營養(yǎng)神經(jīng)及對癥支持治療29例。兩組患者除MFS眼外肌麻痹治愈時間較BBE長外，住院時間、癥狀達高峰時間、眼外肌麻痹及共濟失調(diào)癥狀開始改善的平均時間差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。BBE與MFS組隨訪期間(≥1年)均未見復(fù)發(fā)病例，59例(88%)MFS癥狀完全消失，7例(10%)明顯改善，1例(2%)遺留有輕度的眼外肌麻痹和共濟失調(diào)癥狀；BBE患者中10例(48%)癥狀完全消失，3例(14%)明顯改善，1例(5%)遺留有輕度的眼外肌麻痹和共濟失調(diào)癥狀，6例(29%)死亡(其中3例死于呼吸衰竭，3例死于肺炎等)。

表3 BBE與MFS的治療及預(yù)后

注：“-”表示本組無意識障礙病例

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)BBE和MFS患者的臨床特點非常相似。兩組患者均以男性多見，冬春季節(jié)多發(fā)。所有BBE和MFS患者具有眼外肌麻痹和共濟失調(diào)的共同癥狀。BBE組除平均發(fā)病年齡較年輕、急性期出現(xiàn)意識障礙、腱反射亢進、Babinski征、輕度肢體無力及需呼吸機輔助呼吸較MFS常見外，其他如頭痛、眼內(nèi)肌麻痹、畏光、延髓麻痹、面癱、眼瞼下垂、感覺遲鈍、淺表感覺障礙的發(fā)生率均與MFS組相近。腦脊液檢查可見，BBE和MFS患者發(fā)病4周內(nèi)均有CSF蛋白-細胞分離現(xiàn)象，在細胞數(shù)及蛋白質(zhì)升高比例上也無明顯差別，而且絕大多數(shù)BBE和MFS患者具有相同的前驅(qū)感染病史，提示兩者可能存在共同或相似的病因。這些結(jié)果表明腦脊液檢查并不能作為BBE與MFS的鑒別方法。BBE患者的CSF細胞數(shù)升高較MFS組多見，既往研究認為可能是由于BBE患者的血-腦脊液屏障破壞嚴重，滲透性增加，致使白細胞易滲入腦脊液中所致[2- 3, 5]。

GQ1b為神經(jīng)節(jié)苷脂類抗原表位，廣泛存在于人類第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ、Ⅹ對腦神經(jīng)的髓外部分及神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)處，肌梭、Ⅰa類肌肉傳入神經(jīng)纖維和背根神經(jīng)節(jié)的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以及腦干部位。國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)MFS和BBE患者血清中普遍存在特異性相同的抗GQ1b IgG抗體，并已認為是MFS的診斷標志物。本研究中MFS組2例行血清抗體檢測，1例血清抗GQ1b IgG抗體陽性，1例抗GM2、GM3 lgM抗體陽性，BBE組未進行該血清學檢查。另外，BBE和MFS均具有以上呼吸道感染為主的前驅(qū)感染癥狀。相似的前驅(qū)感染病史及共同的血清抗體說明兩者可能存在共同的自身免疫性發(fā)病機制，目前研究認為其共同的發(fā)病機制主要為：患者感染攜帶有GQ1b抗原表位的病原微生物后產(chǎn)生抗GQ1b抗體，攻擊以上表達GQ1b抗原的部位，從而產(chǎn)生眼外肌麻痹、上瞼下垂、延髓麻痹、共濟失調(diào)、肢體無力及意識障礙等癥狀[4-8]?？笹M抗體則與GBS的肢體無力癥狀密切相關(guān)。但我國國內(nèi)對該類抗體檢測還存在很大的局限，仍需要進一步研究。

既往研究認為BBE和MFS為兩種不同的疾病，兩者的主要鑒別點在于BBE以中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累為主，MFS以周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累為主。本研究中，絕大多數(shù)BBE患者有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)：意識障礙〔16例(76%)〕、腱反射亢進〔11例(52%)〕、Babinski征陽性〔6例(32%)〕、頭部MRI提示中樞病變〔10例(59%)〕、EEG表現(xiàn)為彌漫性慢波活動〔7例(78%)〕，同時也存在周圍神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)，包括肢體遠端感覺異?！?例(25%)〕、腱反射減退或消失〔8例(38%)〕，運動傳導速度檢查結(jié)果異?！?例(33%)〕等。MFS患者除表現(xiàn)有典型的周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀外，在Fisher的原始文章中曾報道了1例MFS存在嗜睡，其他研究也顯示一些MFS患者有核上和核間性眼肌麻痹癥狀，視覺、聽覺及體感誘發(fā)電位的異常表現(xiàn)[9]，提示MFS也存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。本研究中2例MFS患者頭部MRI存在腦干和小腦部位異常高信號，8例(12%)MFS患者表現(xiàn)Babinski征陽性，進一步說明MFS亦可累及中樞。這些結(jié)果與國外BBE與MFS的相關(guān)研究結(jié)果一致，表明兩者可同時累及中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)[2, 4]，進一步支持BBE和MFS為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的共同參與的連續(xù)性疾病譜，與簡單的僅周圍神經(jīng)病變參與MFS和僅中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變參與BBE的觀點不同。另外，有學者提出使用“Fisher-Bickerstaff綜合征”或“抗GQ1b 抗體綜合征”等診斷名詞來對這兩種疾病進行統(tǒng)一命名[1, 4, 8, 10]，既有利于臨床診斷，也益于更好地理解該連續(xù)性疾病譜的概念。

目前，MFS的治療基本按GBS的治療方案進行，如PE和IVIg，但BBE暫時沒有統(tǒng)一的治療方案，對疾病的療效評價仍停留在個案報道上，一些報道稱PE、IVIg和激素治療有效。研究認為MFS和BBE為抗體介導的同一連續(xù)性自身免疫性疾病譜，從理論上講，清除或中和血清中致病性自身免疫性抗體將有利于兩種疾病的恢復(fù)。但2013年一項針對中國MFS患者的臨床研究結(jié)果顯示，免疫調(diào)節(jié)治療似乎并未明顯改善MFS的病程及預(yù)后[11]，與國外的相關(guān)研究結(jié)果一致[12-13]，推測可能與其本身具有良好的自然預(yù)后有關(guān)。國內(nèi)外目前尚未見相關(guān)BBE治療療效的大樣本或前瞻性臨床治療性研究。MFS和BBE患者預(yù)后均較好，在隨訪期內(nèi)絕大多數(shù)患者癥狀完全緩解或明顯好轉(zhuǎn)，僅有極少數(shù)的患者(1例BBE和1例MFS)遺留輕度眼外肌麻痹或共濟失調(diào)癥狀，與既往文獻研究結(jié)果一致[2, 4, 12]。本研究中，6例BBE患者死于呼吸衰竭及相關(guān)并發(fā)癥，推測可能與未盡早使用免疫調(diào)節(jié)治療或疾病進展有關(guān)。

BBE和MFS具有相似的前驅(qū)感染癥狀和臨床表現(xiàn)，腦脊液均出現(xiàn)蛋白-細胞分離現(xiàn)象，神經(jīng)電生理檢查均存在周圍神系統(tǒng)受累及影像學存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累證據(jù)，提示兩者密切相關(guān)，從臨床、解剖學和病因?qū)W上不能將兩者獨立開來，兩者形成了可累及中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的同一連續(xù)性自身免疫性疾病譜。另外，目前尚無BBE及MFS的隨機或非隨機前瞻性對照治療性研究，基于臨床的回顧性研究得出的治療療效，存在不可避免的局限性。因此，針對BBE和MFS患者的抗GQ1b 抗體的研究及前瞻性治療性研究，更有利于進一步闡明兩者潛在的發(fā)病機制及為今后的治療提供指導。

[1]Odaka M, Yuki N, Hirata K. Anti-GQ1b IgG antibody syndrome: clinical and immunological range[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2001,70(1):50-55.

[2]Odaka M, Yuki N, Yamada M, et al. Bickerstaff’s brainstem encephalitis: clinical features of 62 cases and a subgroup associated with Guillain-Barre syndrome[J]. Brain,2003,126(Pt 10):2279-2290.

[3]Mori M, Kuwabara S, Yuki N. Fisher syndrome: clinical features, immunopathogenesis and management[J]. Expert Rev Neurother,2012,12(1):39-51.

[4]Ito M, Kuwabara S, Odaka M, et al. Bickerstaff’s brainstem encephalitis and Fisher syndrome form a continuous spectrum: clinical analysis of 581 cases[J]. J Neurol,2008,255(5):674-682.

[5]Saito K, Shimizu F, Koga M, et al. Blood-brain barrier destruction determines Fisher/Bickerstaff clinical phenotypes: an in vitro study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84(7):756-765.

[6]Yuki N, Hartung HP. Guillain-Barre syndrome[J]. N Engl J Med,2012,366(24):2294-2304.

[7]Liu JX, Willison HJ, Pedrosa-Domellof F. Immunolocalization of GQ1b and related gangliosides in human extraocular neuromuscular junctions and muscle spindles[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,50(7):3226-3232.

[8]Shahrizaila N, Yuki N. Bickerstaff brainstem encephalitis and Fisher syndrome: anti-GQ1b antibody syndrome[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2013,84(5):576-583.

[9]Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, et al. Clinical features and prognosis of Miller Fisher syndrome[J]. Neurology,2001,56(8):1104-1106.

[10]Yuki N. Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis (Fisher-Bickerstaff syndrome)[J]. J Neuroimmunol,2009,215(1-2):1-9.

[11]Bai HX, Wang ZL, Tan LM, et al. The effectiveness of immunomodulating treatment on Miller Fisher syndrome: a retrospective analysis of 65 Chinese patients[J]. J Peripher Nerv Syst,2013,18(2):195-196.

[12]Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for Miller Fisher syndrome[J]. Neurology,2007,68(14):1144-1146.

[13]Mori M, Kuwabara S, Fukutake T, et al. Plasmapheresis and Miller Fisher syndrome: analysis of 50 consecutive cases[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry,2002,72(5):680.

(本文編輯：鄒晨雙)

Retrospective analysis on Miller Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis

WANGZhili,TANLiming,ZHAOXin,XIAOYanqiao,YANGLi*.

*DepartmentofNeurology,TheSecondXiangyaHospital,CentralSouthUniversity,ChangshaHunan410011,China

Yang Li, Email: yangli762@gmail.com

Objective The aims of our study were to clarify the clinical profiles, outcomes and nosological relationship of Bickerstaff brainstem encephalitis (BBE) and Miller Fisher syndrome (MFS) by studying their clinical features and laboratory characteristics. Methods We reviewed medical records of 21 BBE and 67 MFS patients diagnosed by strict criteria at the second Xiangya Hospital in Changsha Hauan, China between 2003 and 2013. We collected data on clinical profiles and outcomes of BBE and MFS. Results In our study, we found that BBE and MFS shared many similarities: upper respiratory infection was the most frequent preceding symptom(48%vs. 54%), and ophthalmoplegia, ataxia were the common clinical features. There was no significant difference between the two groups in the proportion of patients presenting with headach(42%vs. 30%), internal ophthalmoplegia(38%vs. 25%), bulbar palsy(50%vs. 48%), facial palsy(35%vs. 30%), surperficial sense impairment(25%vs. 42%).CSF albuminocytological dissociation(25%vs. 38%) and abnormal MRI on T2-weighted images(59%vs. 4%) were prentent in both BBE and MFS.Compared with MFS, our BBE patients had more evidence of CNS involvement because almost all had impaired consciousness(76%), hyperreflexia(52%), Babinski sign(32%) and abnormal EEG findings (78%)and high-intensity abnormalities on MRI on T2-weighted images of the brainstem(59%). Both outcomes generally are good, by 1 year after disease onset 48% of the 21 BBE patients and 88% of the 67 MFS patients show complete remission with no residual symptoms. In addition, 6 BBE patients died. Conclusions Because of the similarities in the clinical presentations of BBE and MFS, we could make conclusive that BBE and MFS are not two distinct conditions, but form a single autoimmune continuous spectrum.

Bickerstaff brainstem encephalitis; Miller Fisher syndrome; Guillain-Barre syndrome

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.001

410011中南大學湘雅二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

楊利，Email：yangli762@gmail.com

R744.5

A

1006-2963 (2015)02-0077-05

2013-12-18)