李靖 李傳芬 胡懷強(qiáng) 劉付紅 蘇凈 高麗國(guó) 曹秉振

肯尼迪病患者的臨床與肌電圖特點(diǎn)(附三例報(bào)告)

李靖 李傳芬 胡懷強(qiáng) 劉付紅 蘇凈 高麗國(guó) 曹秉振

目的 探討肯尼迪病(KD)的臨床表現(xiàn)及肌電圖特點(diǎn)。方法 總結(jié)3例經(jīng)基因確診的KD患者的臨床資料，分析其臨床、肌電圖特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果 3例患者均表現(xiàn)為以肢體近端和延髓受累為主的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，均可見(jiàn)上肢震顫，其中2例患者可見(jiàn)口周肌束震顫；3例患者血清肌酸激酶均升高(分別為1201、817、1247 U/L)；3例患者肌電圖均呈廣泛的慢性神經(jīng)源性損害，并存在感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(SNAP)波幅降低、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)減慢等感覺(jué)神經(jīng)病變的表現(xiàn)。3例患者雄激素受體基因外顯子中CAG重復(fù)序列次數(shù)均>40(分別為48、51、52)。結(jié)論 KD的臨床特點(diǎn)為緩慢進(jìn)展的延髓和四肢肌肉萎縮無(wú)力，伴有內(nèi)分泌或代謝異常；KD的肌電圖表現(xiàn)為廣泛神經(jīng)源性損害，伴有感覺(jué)神經(jīng)病變。

肯尼迪??；臨床特點(diǎn)；肌電圖

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)是一種X-連鎖隱性遺傳病，其致病基因定位于X染色體長(zhǎng)臂近側(cè)端(Xq11-12)，是臨床少見(jiàn)病，其發(fā)病率為0.09/100000，患病率為1.6/100000[1]?，F(xiàn)報(bào)道3例雄激素受體(androgen receptor，AR)基因檢測(cè)陽(yáng)性的KD患者，并分析其臨床及電生理特點(diǎn)。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 2012-02-2013-05在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的KD患者3例，其中2例為門(mén)診病例，1例為住院病例，均經(jīng)AR基因檢測(cè)明確診斷。

病例1：患者男，46歲，因“進(jìn)行性四肢無(wú)力7年”于2012-02就診?；颊?005-02無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，易疲勞，近端明顯。在當(dāng)?shù)匕囱甸g盤(pán)突出癥治療后癥狀無(wú)改善，呈緩慢進(jìn)行性加重。3年后患者自覺(jué)雙上肢力弱，提重物困難，四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度嘶啞，無(wú)肢體麻木及疼痛，無(wú)飲水嗆咳，體重?zé)o明顯下降。既往體健?；颊?5歲結(jié)婚，育有1子，否認(rèn)遺傳疾病家族史。體格檢查：發(fā)育正常，未見(jiàn)乳房女性化，外生殖器未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，可見(jiàn)舌肌纖顫，舌肌萎縮形成舌中溝；雙上肢肩胛帶肌欠飽滿，雙手大魚(yú)際肌輕度萎縮；雙上肢可見(jiàn)姿勢(shì)性震顫，雙上肢肌力Ⅴ-級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)；深淺感覺(jué)正常；四肢腱反射未引出，病理反射(-)。

病例2：患者男，44歲。因“進(jìn)行性四肢無(wú)力6年”于2012-11就診?；颊?006-10無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，近端明顯，呈進(jìn)行性加重，2008-07出現(xiàn)雙上肢力弱，雙手震顫，在當(dāng)?shù)匕粗車(chē)窠?jīng)病治療未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，3年前出現(xiàn)雙側(cè)乳房腫脹、觸痛，左側(cè)明顯，伴性功能減低。四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度嘶啞，無(wú)飲水嗆咳，6年來(lái)體質(zhì)量減輕約5 kg。既往體健，22歲結(jié)婚，育有1子，否認(rèn)遺傳疾病家族史。體格檢查：體型消瘦，雙側(cè)乳房腫大，左側(cè)明顯，有壓痛，外生殖器未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙；可見(jiàn)口周肌肉震顫，舌肌纖顫、萎縮及舌中溝，伸舌力弱；雙手大、小魚(yú)際肌、肱二頭肌、雙側(cè)脛前肌均可見(jiàn)輕度萎縮，走路左右搖擺，鴨步步態(tài)，雙上肢肌力Ⅳ級(jí)，下肢肌力Ⅲ級(jí)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)；深淺感覺(jué)正常；四肢腱反射未引出，病理反射(-)。

病例3：男性，44歲，因“進(jìn)行性全身無(wú)力5年”于2013-04就診。患者2008-05無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢力弱，近端明顯，2009-06出現(xiàn)雙上肢力弱，雙手震顫，并出現(xiàn)雙側(cè)乳房腫脹、觸痛，左側(cè)明顯。四肢肌肉偶有“肉跳”，聲音輕度變粗，無(wú)飲水嗆咳，體質(zhì)量無(wú)明顯下降。既往體健，23歲結(jié)婚，育有1子、1女，一舅40余歲時(shí)有類(lèi)似癥狀，未就診，73歲死于肝癌?；颊咝值?人，一弟37歲，曾述腿痛，無(wú)其他癥狀，未就診。體格檢查：體型中等，雙側(cè)乳房腫大，左側(cè)明顯，有壓痛，外生殖器未見(jiàn)異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清楚，輕度構(gòu)音障礙，可見(jiàn)口周肌肉震顫，舌肌纖顫、萎縮，舌中溝明顯(圖1)；雙手大、小魚(yú)際肌欠飽滿；雙上肢呈姿勢(shì)性震顫，雙上肢肌力Ⅴ-級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)；四肢肌張力略低；共濟(jì)運(yùn)動(dòng)穩(wěn)準(zhǔn)；深淺感覺(jué)正常；雙下肢膝腱反射未引出，病理反射(-)。

圖1 例3患者舌肌萎縮，舌中溝明顯可見(jiàn)

1.2 方法 3例患者均進(jìn)行血、尿常規(guī)，血生化(包括肝腎功能、血脂、心肌酶譜)，性激素〔包括雌二醇、睪酮、黃體酮、泌乳素(PRL)、促黃體生成素、促卵細(xì)胞生成素(FSH)6項(xiàng)〕水平檢查。應(yīng)用丹麥產(chǎn)Keypoint電生理診斷儀對(duì)3例患者行常規(guī)針電極EMG和神經(jīng)電圖檢測(cè)，EMG檢查包括一側(cè)咬肌、肱二頭肌、第一骨間肌和對(duì)側(cè)的T10椎旁肌、股四頭肌、脛前肌6塊肌肉。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及感覺(jué)神經(jīng)檢查均包括雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng)8條神經(jīng)，同時(shí)檢測(cè)正中神經(jīng)的F-波和脛神經(jīng)H-反射。

在3例患者知情同意下分別采集靜脈血4 mL提取受檢者基因組DNA，利用PCR方法擴(kuò)增AR基因第1外顯子，經(jīng)電泳片段克隆測(cè)序。

2 結(jié)果

3例患者肌酸激酶(CK)水平均明顯升高(分別為1201、817、1247 U/L，正常值參考值范圍：26～200 U/L)，例1和例3患者三酰甘油(TG)輕度升高(分別為3.49、3.19 mmol/L，正常值參考值范圍：0.50～1.95 mmol/L)，例2患者睪酮水平升高(846.30 ng/dL，正常值參考值范圍：175～781 ng/dL)，例3患者血糖輕度升高(6.11 mmol/L)，PRL(379.9，正常值參考值范圍：86～324 uIU/mL)、FSH(14.02 IU/L，正常值參考值范圍：1.5～12.4 IU/L)增高，3例患者余生化指標(biāo)均正常(表1)。例2患者行腰椎穿刺檢查，腦脊液常規(guī)、生化、寡克隆電泳分析均正常。

3例患者所檢測(cè)的肌肉在靜息狀態(tài)下均可見(jiàn)自發(fā)電位，運(yùn)動(dòng)單位電位時(shí)限增寬、波幅增高，大力收縮呈單純相，提示廣泛神經(jīng)源性損害。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)均正常，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位(compound muscle action potentials，CMAP)波幅正?；蜉p度減低；3例患者共檢測(cè)24條感覺(jué)神經(jīng)，其中3條(例1患者2條、例2患者1條)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV)減慢，16條(例1、例3患者各6條，例2患者4條)感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位(sensory nerve action potential，SNAP)波幅降低，2條未引出波形，例1患者H-反射未引出，例2患者H-反射波幅低。

M：DL 2000 DNA Marker；1：健康對(duì)照者；2：KD患者

圖3 例1患者AR基因PCR產(chǎn)物電泳圖

圖2 例1患者的PCR產(chǎn)物AR基因第1外顯子基因測(cè)序結(jié)果：CAG重復(fù)序列次數(shù)為48次

3例患者的AR受體第1外顯子編碼的CAG三核苷酸重復(fù)重復(fù)序列次數(shù)均>40，分別為48、51、52(圖2、3)。

3 討論

KD是一種起病于30～50歲之間X-連鎖隱性遺傳，累及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元脊髓延髓型肌萎縮，1968年由Kennedy等[2]首先進(jìn)行了系統(tǒng)的臨床和病理研究。1991年La Spada等[3]報(bào)道在健康人群中雄激素受體第一外顯子編碼的CAG三核苷酸重復(fù)17～35次，而KD患者CAG三核苷酸重復(fù)超過(guò)40次，并認(rèn)為CAG三核苷酸重復(fù)擴(kuò)增是其主要致病基因，該基因的重復(fù)擴(kuò)增選擇性導(dǎo)致脊髓和延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元不受累及，病理可見(jiàn)脊髓前角細(xì)胞和腦干下部運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)的神經(jīng)元減少。由于該病神經(jīng)肌肉損害的臨床癥狀與肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、脊髓性肌萎縮、遺傳性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、肌營(yíng)養(yǎng)不良等疾病有交叉、相似之處，極易引起誤診。臨床的早期確診有助于減少經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，增強(qiáng)患者的生活信念，以便提供必要遺傳咨詢支持。

KD的確診需要依靠基因檢測(cè)，本文3例患者AR基因外顯子中CAG重復(fù)序列次數(shù)均>40，確診為KD。作者通過(guò)對(duì)基因確診的3例KD患者的臨床及電生理特點(diǎn)分析，進(jìn)一步探討KD的獨(dú)特臨床特征。

此3例KD患者均臨床起病緩慢，逐漸進(jìn)展，以雙下肢無(wú)力起病，呈對(duì)稱(chēng)性，并逐漸累及上肢，且均以四肢近端無(wú)力為主，伴有肌肉萎縮及上肢姿勢(shì)性震顫。3例患者均有舌肌萎縮，舌中線附近肌肉萎縮顯著，舌中溝明顯可見(jiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道約95%以上的KD患者具有面部尤其是口周肌束震顫，這在其他遺傳或獲得性神經(jīng)系統(tǒng)變性病中少見(jiàn)，是該病顯著的臨床特征[4]。本組3例患者中2例可見(jiàn)到明顯的口周肌束震顫。此外，本組中2例患者出現(xiàn)了男性乳房女性化，3例患者CK水平均明顯增高，例1和例3患者TG輕度升高，例2患者睪酮升高，例3患者血糖輕度升高，PRL、FSH升高，說(shuō)明本病患者臨床也可表現(xiàn)出男性乳房發(fā)育、性功能減退以及血脂、血糖水平異常等內(nèi)分泌或代謝異常表現(xiàn)，這與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致，也是較其他運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的不同之處。

EMG呈神經(jīng)源性損害，感覺(jué)神經(jīng)動(dòng)作電位缺失或波幅降低也是KD的電生理學(xué)特點(diǎn)，這也是與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病鑒別的重要方面。肌電圖檢查顯示3例患者存在廣泛神經(jīng)源性損害，累及咬肌、上下肢遠(yuǎn)近端肌肉和胸段椎旁肌，提示腦神經(jīng)運(yùn)動(dòng)核及脊髓前角細(xì)胞損害。神經(jīng)電生理結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，CMAP波幅正常或輕度減低，減低程度與肌萎縮程度相當(dāng)；3例患者盡管體格檢查均無(wú)感覺(jué)異常，但是感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)均出現(xiàn)全部或部分異常，且以SNAP波幅的減低為主，與文獻(xiàn)[6]報(bào)道一致。KD患者肌電圖和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)的表現(xiàn)均類(lèi)似于ALS的電生理改變，但其感覺(jué)神經(jīng)元也可發(fā)生變性，導(dǎo)致感覺(jué)系統(tǒng)受累，而ALS患者并不累及感覺(jué)神經(jīng)，兩者可藉此鑒別。

綜上可見(jiàn)，隨著臨床對(duì)該病的深入研究，加深對(duì)臨床癥狀的了解，尤其對(duì)其電生理特點(diǎn)的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，可提高本病的早期診斷率。對(duì)于缺乏基因診斷的地區(qū)，通過(guò)詳細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)查體和神經(jīng)電生理檢查有助于盡早擬診此病。

[1]Guidetti D, Sabadini R, Ferlini A，et al. Epidemiological survey of X-linked bulbar and spinal muscular atrophy,or Kennedy disease,in the province of Reggio Emilia,Italy[J].Eur J Epidemiol,2001,17:587-591.

[2]Kennedy WR,Alter M，Sung JH.Progressive proximal spinal and Bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait[J]．Neurology,1968,18:671-680.

[3]La Spada AR,Wilson EM,Lubahn DB,et al.Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy[J].Nature,1991,352:77-79.

[4]Paparounas K. Kennedy disease: insights and questions[J].Arch Neurol,2004,61:603.

[5]Greenland KJ，Zajac JD．Kennedy’s disease： pathogenesis and clinical approaches[J]．Intern Med J, 2004, 34：279-286．

[6]魯明,張俊,鄭菊陽(yáng),等．12例肯尼迪患者肌電圖和神經(jīng)電圖特點(diǎn)[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,15:187-189．

(本文編輯：鄒晨雙)

The clinical and electromyogram features of Kennedy disease (a report of three cases)

LIJing*，LIChuanfen，HUHuaiqiang，LIUFuhong，SUJing，GAOLiguo，CAOBingzhen.

*DepartmentofNeurology，JinanMilitaryGeneralHospital，JinanShandong250031，China

LI Jing, Email:love.jingtong@163.com

Objective To summarize the clinical and electromyogram features of Kennedy disease (KD), to further understand KD. Methods We analyzed the clinical manifestation, electromyogram features, and laboratory examinations of three KD patients whose diagnosis were defined by gene analysis. Results All of the cases were characterized by lower motor neuron damage predominantly in the proximal and bulbar muscle, accompanied by upper limb tremor and high levels of creatine kinase (1201 U/L,817 U/L,1247 U/L，respectively). There were obvious perioral muscle tremors in two cases. EMG detected a widespread neuronal damage, decreased amplitude of SNAP, and SCV in all three cases. Three CAG repeat numbers in AR gene were all above 40(48,51,52，respectively). Conclusions KD is characterized by slow progress of bulbar and limb muscle weakness and atrophy, associated with endocrine or metabolic disturbance. KD showed neurogenic damage, accompanied by sensory neuropathy on electromyography.

Kennedy disease；clinical features；electromyogram

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.02.003

250031濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

李靖，Email：love.jingtong@163.com

R746.9

A

1006-2963 (2015)02-0086-04

2014-01-14)