馬 楠， 袁 華， 郭 崢， 王夏冰， 尹芙蓉， 揭 紅， 李世蓮

0引言

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis, MG)是一種由乙酰膽堿酯酶受體抗體(acetylcholine receptor antibody, AChR-Ab)介導(dǎo)，依賴細(xì)胞免疫和補(bǔ)體，表現(xiàn)為骨骼肌無(wú)力的神經(jīng)肌肉接頭疾病[1]。兒童型MG通常以眼部癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，首診于眼科。如果肌無(wú)力表現(xiàn)只局限于眼外肌、提上瞼肌、眼輪匝肌，不伴全身骨骼肌無(wú)力，則稱為兒童眼肌型重癥肌無(wú)力(ocular myasthenia gravis, OMG)[2]。兒童OMG通常表現(xiàn)為瞼下垂、眼肌麻痹、眼瞼閉合不全。眼肌麻痹可造成眼球運(yùn)動(dòng)障礙，引起斜視、復(fù)視、歪頭等合并癥狀，嚴(yán)重影響兒童的視覺(jué)功能發(fā)育和心理健康。由于眼肌麻痹的發(fā)生沒(méi)有瞼下垂直觀，加上兒童無(wú)法準(zhǔn)確表達(dá)感受，往往在患病很長(zhǎng)一段時(shí)間后才被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致病情延誤，增加弱視或低視力的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前專門針對(duì)兒童OMG發(fā)生眼肌麻痹的臨床研究較少，本文統(tǒng)計(jì)了2011-11/2020-05期間就診于武漢兒童醫(yī)院的兒童OMG患兒203例，闡述兒童OMG發(fā)生眼肌麻痹的臨床特點(diǎn)，并對(duì)兒童OMG發(fā)生眼肌麻痹進(jìn)行相關(guān)因素分析。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析2011-11/2020-05期間就診于武漢兒童醫(yī)院眼科確診為兒童OMG患兒 203例，其中男91例(44.8%)，女112例(55.2%)。所有患兒平均年齡為4.13±2.86歲。根據(jù)首次就診時(shí)是否有眼外肌運(yùn)動(dòng)受限將兒童OMG分為眼肌麻痹組(單純眼肌麻痹和眼肌麻痹合并上瞼下垂)97例和非眼肌麻痹組(單純上瞼下垂)106例。97例出現(xiàn)眼肌麻痹的患兒中單條眼外肌受累有53例(54.6%)，其中內(nèi)直肌19例(35.8%)，上斜肌17例(32.1%)，上直肌8例(15.1%)，外直肌6例(11.3%)，下直肌2例(3.8%)，下斜肌1例(1.9%)。同時(shí)，97例眼肌麻痹的患兒中有69例(71.1%)表現(xiàn)為斜視，其他臨床特點(diǎn)包括復(fù)視6例(6.2%)，代償頭位18例(18.6%)和眼球固定4例(4.1%)。106例非眼肌麻痹患兒中單眼上瞼下垂82例(77.4%)，雙眼為24例(22.6%)。所有研究對(duì)象均按照Batocchi等[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為OMG[Batocchi診斷標(biāo)準(zhǔn)為滿足以下第1項(xiàng)條件和第2～3項(xiàng)任何2項(xiàng)條件：(1)出現(xiàn)波動(dòng)性的瞼下垂或眼肌麻痹，伴晨輕暮重、休息后緩解;(2)血清AChR-Ab含量升高;(3)低頻重復(fù)電刺激檢查顯示異常神經(jīng)電生理;(4)新斯的明試驗(yàn)陽(yáng)性]。根據(jù)Newsom-Davis分型[4]確診為兒童型OMG[Newsom-Davis分型標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)發(fā)病年齡分為兒童型(≤14歲)，早發(fā)型(15～44歲)，遲發(fā)型(≥45歲)]。本研究通過(guò)武漢兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審查同意，所有患兒監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意。

1.2方法所有患者均行裂隙燈檢查、眼外肌功能檢查、紅玻璃試驗(yàn)、歪頭試驗(yàn)，并記錄眼肌麻痹組患兒的眼外肌受累情況。詳細(xì)記錄兩組患者的性別、年齡、發(fā)病誘因、合并癥、甲狀腺功能、免疫球蛋白、血清補(bǔ)體含量等人口學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查資料。所有患者均進(jìn)行電話隨訪，記錄治療方案和復(fù)發(fā)患者的臨床資料。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或M(P25,P75)表示，如果符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；若不符合正態(tài)分布，則兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。對(duì)單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行二元Logistic回歸分析，計(jì)算比值比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)。P(雙側(cè))<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的單因素分析單因素分析結(jié)果表明大齡兒童患病后更容易出現(xiàn)眼肌麻痹(Z=2.212,P<0.05)，同時(shí)采用激素聯(lián)合治療在眼肌麻痹組比非眼肌麻痹組更常見(χ2=22.918,P<0.01)，見表1；體內(nèi)含有較高濃度的IgM(Z=1.963,P<0.05)、血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)(Z=2.223,P<0.05)和TG(Z=1.996,P<0.05)的兒童OMG患兒更容易出現(xiàn)眼肌麻痹，見表2。

2.2兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的相關(guān)因素分析根據(jù)眼肌麻痹組和非眼肌麻痹組臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，從表1和表2中選取有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)(P<0.05)進(jìn)一步行多因素回歸分析。由于僅眼肌麻痹組存在眼外肌受累情況，故排除相關(guān)指標(biāo)后將年齡、IgM、血清FT3、TG含量、采用激素聯(lián)合溴吡斯的明治療納入多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)血清FT3水平和采用激素聯(lián)合治療是影響兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的相關(guān)因素，見表3。

3討論

兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹時(shí)通常表現(xiàn)為斜視或代償頭位，而成人較多出現(xiàn)復(fù)視[5-6]。本次研究發(fā)現(xiàn)203例OMG患兒有97例(47.8%)出現(xiàn)眼肌麻痹，其中最常見的癥狀是斜視(69例,71.1%)。4例患兒表現(xiàn)為眼球固定(4.1%)。其中，眼球固定伴隨上瞼下垂需要與動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、眶尖綜合征相鑒別。79例(81.4%)患兒表現(xiàn)為單眼眼肌麻痹，其中53例患兒表現(xiàn)為單眼單條眼外肌麻痹。53例單條眼肌麻痹患兒中最常見的體征是內(nèi)直肌麻痹(19例,35.9%)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致[7]。本文中兒童OMG合并甲狀腺功能異常的比例為21.7%，猜測(cè)甲狀腺疾病與重癥肌無(wú)力均為自身免疫疾病，可能有重疊發(fā)病[8]。Chou 等[9]比較了5813例 MG 患者和 29 065 例健康對(duì)照人群，發(fā)現(xiàn)MG合并甲狀腺疾病的患病率為18.4%，比對(duì)照組高3.9倍。孟超等[10]分析了106例MG患者，發(fā)現(xiàn)眼肌型MG較全身型MG更易罹患自身甲狀腺免疫性疾病。

本次研究通過(guò)兒童OMG眼肌麻痹組和非眼肌麻痹組對(duì)比發(fā)現(xiàn)大齡兒童更易出現(xiàn)眼肌麻痹(P<0.05),是否說(shuō)明年齡較大的兒童OMG病情更重？ Feng等[11]報(bào)道顯示成人OMG中年齡是OMG轉(zhuǎn)化為全身型MG的重要因素，較大年齡患者病情更重轉(zhuǎn)化率更高。Mazzoli 等[12]報(bào)道晚發(fā)病即大齡OMG患者的臨床表現(xiàn)更復(fù)雜并且預(yù)后較差。但既往文獻(xiàn)的研究對(duì)象主要為成人，兒童OMG的研究較少。除年齡外，本研究中IgM、FT3和TG在眼肌麻痹組中含量更高(P<0.05)。性別、發(fā)病誘因、眼別、上瞼下垂嚴(yán)重程度、并發(fā)癥、復(fù)發(fā)率、補(bǔ)體水平和TG-Ab、TPO-Ab等指標(biāo)在兩組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。既往文獻(xiàn)顯示女性較男性更易患MG[13]，可能與種族差異或疾病狀態(tài)有關(guān)。

表1 兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的臨床特點(diǎn)

表2 行甲狀腺相關(guān)檢查的兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果M(P25，P75)

表3 兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的相關(guān)因素分析

本研究顯示眼肌麻痹組較非眼肌麻痹組更多采用激素聯(lián)合治療(P<0.01)，與既往文獻(xiàn)中溴吡斯的明治療更多用于單純瞼下垂患兒相一致[1, 6, 14]。

本次研究發(fā)現(xiàn)血清FT3、采用激素聯(lián)合治療是影響兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的相關(guān)因素。在兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的早期，F(xiàn)T3含量可能已經(jīng)升高。T3、甲狀腺素(T4)在甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成，被釋放后大部分與血漿蛋白結(jié)合，僅有少量為游離態(tài)。FT3、FT4是甲狀腺激素的活性成分，其生物活性不受甲狀腺結(jié)合球蛋白或含碘雜質(zhì)影響，更能較準(zhǔn)確得反映機(jī)體甲狀腺功能的狀態(tài)。FT3、FT4含量的微小變化就可以引起甲狀腺功能的免疫異常。黃海濤等[15]比較了甲狀腺炎和健康人群中血清FT3、FT4、TSH的濃度，發(fā)現(xiàn)甲狀腺炎組FT3水平高于對(duì)照組(P<0.05)，F(xiàn)T4水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。非甲狀腺疾病患者在發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷或心肌梗死時(shí)也可表現(xiàn)為FT3顯著降低，F(xiàn)T4可正常，稱為低T3綜合征。FT3在反映甲狀腺免疫炎性反應(yīng)或非甲狀腺疾病下機(jī)體免疫紊亂方面比FT4可能有更高的靈敏性。這也進(jìn)一步證實(shí)了甲狀腺疾病和重癥肌無(wú)力可能存在交叉的免疫反應(yīng)[16]，兒童OMG合并FT3異常更易發(fā)生眼肌麻痹，繼而影響視覺(jué)和視功能發(fā)育。本文中兒童OMG眼肌麻痹組有72.2%例患兒采用了激素聯(lián)合溴吡斯的明治療。激素治療的適應(yīng)證雖然仍有爭(zhēng)議，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為激素聯(lián)合治療較單純溴吡斯的明治療效果更好，對(duì)合并眼肌麻痹的復(fù)雜性O(shè)MG激素治療更有優(yōu)勢(shì)[2, 14, 17]。

本次研究仍有很多局限性。首先，由于實(shí)驗(yàn)室資料不夠齊全，本文沒(méi)有針對(duì)抗乙酰膽堿酯酶受體抗體、肌肉特異性酪氨酸激酶抗體(muscle specific tyrosine kinase, MuSK)、神經(jīng)電生理檢測(cè)等進(jìn)行相關(guān)因素分析；其次，本文的研究對(duì)象全部為住院患兒，病情較門診患兒重，可能造成住院偏倚；最后，本次研究為單中心的回顧性臨床研究，缺乏多中心大樣本的前瞻性研究。

綜上，兒童OMG患兒出現(xiàn)眼肌麻痹以單眼多發(fā)，內(nèi)直肌最易受累，其次為上斜肌。最常見的臨床表現(xiàn)為斜視和歪頭視物。血清FT3水平、采用激素聯(lián)合治療是影響兒童OMG患兒發(fā)生眼肌麻痹的重要相關(guān)因素。