黃毅婷，陽麗梅，黃旭慧*

［1.福建省立金山醫(yī)院（福建省立醫(yī)院南院）藥學(xué)部，福州 350028；2.福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福州 350001］

·綜 述·

158例青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)的文獻(xiàn)分析

黃毅婷1，陽麗梅2，黃旭慧1*

［1.福建省立金山醫(yī)院（福建省立醫(yī)院南院）藥學(xué)部，福州 350028；2.福建省立醫(yī)院藥學(xué)部，福州 350001］

目的：了解青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)的相關(guān)因素，為臨床安全、合理使用青霉素類藥物提供參考。方法：檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普，VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群中報(bào)道的青霉素皮試陰性后所致過敏反應(yīng)，對(duì)病人年齡、性別、原患疾病、過敏史、給藥途徑、合并用藥情況、臨床表現(xiàn)等信息進(jìn)行分析。結(jié)果：在158例青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)中，女性的構(gòu)成比高于男性；21～40歲年齡段構(gòu)成比高于其他年齡段；靜脈滴注給藥為最常見給藥途徑；臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件損害為主，嚴(yán)重者出現(xiàn)過敏性休克。結(jié)論：皮試陰性的病人使用青霉素治療也應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，以保障用藥安全。

青霉素；皮膚試驗(yàn)；藥物副反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；綜述

［Pharm Care Res，2015，15（4）：294-298］

青霉素屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素，具有高效、低毒、療效確切、價(jià)格低廉的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用廣泛，但其過敏反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)0.7%～10%［1］，居各類藥物之首，且危害極大。皮試是預(yù)防發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的常規(guī)手段，在使用各種劑型的青霉素前都需做皮試。但青霉素皮試陰性的病人仍有可能發(fā)生過敏反應(yīng)，皮試假陰性是對(duì)安全用藥很大的威脅，因此了解青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)的相關(guān)因素具有十分重要的意義。對(duì)青霉素皮試假陰性的文獻(xiàn)大多為個(gè)案報(bào)道，僅少數(shù)文獻(xiàn)匯總多個(gè)病例進(jìn)行分析，但樣本量仍較少。作者對(duì)青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行較為全面的系統(tǒng)分析，以期為臨床安全、合理使用青霉素提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源 以“青霉素”、“皮試陰性”、“假陰性”、“過敏反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）1981-2014年、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（維普）1994-2014年、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCI）1989-2014年、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群1981-2014年的文獻(xiàn)，排除其他藥品不良反應(yīng)（adverse drug reactions，，ADRs），剔除綜述及重復(fù)報(bào)道，最終獲得有分析價(jià)值的文獻(xiàn)109篇，共158例ADRs。摘錄病人的年齡、性別、原患疾病、過敏史、給藥途徑、合并用藥情況、靜脈滴注溶媒及溶媒量、臨床表現(xiàn)、ADRs發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等信息，進(jìn)行分析。

1.2 文獻(xiàn)資料的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究所納入文獻(xiàn)資料的信息相對(duì)齊全，但仍有部分信息缺失，可能對(duì)研究結(jié)果有一定的影響。其中11例ADRs對(duì)原患疾病記錄不詳，31例ADRs對(duì)青霉素靜脈給藥的溶媒和/或溶媒量記錄不全，絕大多病人所用的青霉素皮試液信息不詳。

2 結(jié) 果

2.1 病人的年齡和性別分布 在158例過敏反應(yīng)中，涉及男性57例（36.1%），女性101例（63.9%），年齡最小7個(gè)月［2］，最大73歲［3］。病人的性別和年齡分布情況見表1。

表1 青霉素過敏反應(yīng)病人的性別與年齡分布Table 1 Distribution of age and gender in patients with penicillin allergy

2.2 原患疾病和既往過敏史 158例過敏反應(yīng)病人的原患疾病分布情況見表2。2例病人對(duì)磺胺藥和解熱鎮(zhèn)痛藥過敏，30例無青霉素過敏史（其中2例有家族青霉素過敏史），126例病人的過敏史不詳。

2.3 青霉素皮試液濃度 158例過敏反應(yīng)中，對(duì)青霉素皮試液信息介紹大多不詳。青霉素皮試液濃度為50U/ml有4例，20U/ml有2例，10U/ml有1例，用青霉素常規(guī)皮試液有5例，氨芐青霉素皮試液1例，其他病人所用皮試液信息不詳。

表2 青霉素過敏反應(yīng)病人的原患疾病分布Table 2 Distribution of primary diseases in patients with penicillin allergy

2.4 給藥途徑、合并用藥情況和靜脈輸液溶媒 158例過敏反應(yīng)中，靜脈滴注給藥114例（72.2%），肌內(nèi)注射36例（22.8%），靜脈滴注及肌內(nèi)注射聯(lián)合給藥5例（3.2%），口服給藥2例（1.3%），靜脈推注1例（0.6%）。靜脈滴注給藥的溶媒及溶媒量統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。158例過敏反應(yīng)中有19例記錄合并用藥情況，合用抗菌藥物（甲硝唑、頭孢菌素、紅霉素、哌拉西林鈉）5例，合用復(fù)方制劑感冒藥（酚麻美敏、氯芬黃敏、氨咖黃敏、酚咖偽麻）3例，合用利巴韋林注射液3例，合用地塞米松注射液2例，合用雙黃連注射液＋對(duì)乙酰氨基酚＋阿莫西林，地塞米松＋復(fù)方制劑感冒藥，維生素C＋維生素B，消炎利膽片，咽喉消炎丸，氨茶堿＋鹽酸氨溴索各1例。

表3 青霉素靜脈輸液的溶媒及溶媒量Table 3 Solvents and their volumes of the intravenous administration of penicillin injection

2.5 過敏反應(yīng)累及系統(tǒng)器官與臨床表現(xiàn) 參考薛麗平等［4］對(duì)青霉素過敏反應(yīng)的分類方法及WHO不良反應(yīng)術(shù)語，將158例ADRs按臨床表現(xiàn)和累及的器官系統(tǒng)進(jìn)行分類，見表4。青霉素的過敏反應(yīng)包括速發(fā)型、延緩型、血清病型及其他過敏反應(yīng)，過敏性休克是最常見、最嚴(yán)重的速發(fā)型過敏反應(yīng)。

2.6 過敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間 158例過敏反應(yīng)發(fā)生最快的為用藥后即刻發(fā)生［5］，最遲為用藥2周后才發(fā)生［6］。用藥后1～5min內(nèi)發(fā)生55例（34.8%），6～10min內(nèi)發(fā)生15例（9.5%），11～30min內(nèi)發(fā)生33例（20.9%），31min～1h內(nèi)發(fā)生11例（7.0%），1h～1d內(nèi)發(fā)生6例（3.8%），2～5d內(nèi)發(fā)生29例（19.4%），≥6d內(nèi)發(fā)生9例（5.7%）。

2.7 過敏反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸 158例過敏反應(yīng)病人發(fā)生死亡4例，其中3例病人出現(xiàn)過敏性休克［7-9］，積極搶救后無效死亡。1例病人伴有高血壓和腎小動(dòng)脈硬化癥，在此基礎(chǔ)上青霉素過敏造成間質(zhì)性腎炎、皮疹和剝脫性皮炎，最終導(dǎo)致尿毒癥而死亡。其余病例均經(jīng)立即停藥、對(duì)癥處理而恢復(fù)。

表4 青霉素過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)Table 4 Clinical manifestations of penicillin allergies

3 討 論

3.1 青霉素過敏反應(yīng)的機(jī)制 青霉素過敏反應(yīng)的過敏原是其制劑中的高分子雜質(zhì)［10］，這些雜質(zhì)具有過敏反應(yīng)的決定簇，與蛋白質(zhì)、多肽結(jié)合形成大分子化合物，引發(fā)過敏性反應(yīng)。過敏反應(yīng)的決定簇包括大抗原決定簇、小抗原決定簇和側(cè)鏈抗原決定簇［1］。這些決定簇均可刺激產(chǎn)生IgE，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，當(dāng)機(jī)體再次接觸同一抗原時(shí)，IgE與之結(jié)合，最終導(dǎo)致平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張及通透性增強(qiáng)，產(chǎn)生皮膚、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等過敏癥狀。

3.2 青霉素過敏反應(yīng)相關(guān)因素分析

3.2.1 性別和年齡與過敏反應(yīng)的關(guān)系 過敏反應(yīng)在各年齡段病人均有發(fā)生，中青年（21～40歲）病人占比最大（43.6%）。從理論上來說，老年人過敏反應(yīng)發(fā)生率應(yīng)高于中青年，但由于老年人患有多種疾病，過敏反應(yīng)常被原發(fā)疾病掩蓋，診斷較困難，往往病情嚴(yán)重時(shí)才被發(fā)現(xiàn)，也延誤了治療時(shí)機(jī)。從性別分布來看，女性構(gòu)成比高于男性，這與美國(guó)的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相符合［11］。分析原因可能是女性生理狀況不同于男性，對(duì)藥物敏感度高，耐受性差。此外，妊娠期婦女發(fā)生的過敏反應(yīng)有7例，這與妊娠期可選擇的抗菌藥物少，青霉素因安全性好、不增加致畸危險(xiǎn)從而使用機(jī)會(huì)較多有關(guān)［12］。

3.2.2 原患疾病和過敏史與過敏反應(yīng)的關(guān)系 原患疾病為上呼吸道感染、急性/化膿性扁桃體炎、肺部感染的病例數(shù)較多，支氣管哮喘病人最好避免選用青霉素，因?yàn)榍嗝顾乜赡苷T發(fā)或加重支氣管哮喘癥狀［13，14］。158例過敏反應(yīng)中，有對(duì)磺胺藥、解熱鎮(zhèn)痛藥過敏及有家族青霉素過敏史病人，提示醫(yī)師開具醫(yī)囑前必須詳細(xì)詢問病人的藥物過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)病人使用青霉素尤需謹(jǐn)慎小心。

3.2.3 皮試液與過敏反應(yīng)的關(guān)系 我國(guó)青霉素皮試液大多將青霉素G鈉用0.9%氯化鈉注射液配成適當(dāng)濃度的溶液，或者直接購(gòu)買廠家生產(chǎn)的青霉素皮試液。由于青霉素皮試液不規(guī)范導(dǎo)致皮試假陰性的原因有：（1）皮試液濃度過低，《中華人民共和國(guó)藥典 臨床用藥須知》規(guī)定，青霉素皮試液濃度應(yīng)為500U/ml［15］，而本研究納入的158例過敏反應(yīng)中有7例病人所用皮試液濃度＜500U/ml，其他大部分病人所用皮試液濃度不詳。（2）皮試液劑量不足，《中華人民共和國(guó)藥典 臨床用藥須知》規(guī)定青霉素皮試劑量為0.1ml，但在臨床也存在不嚴(yán)格按照要求執(zhí)行的情況。皮試液劑量不足會(huì)導(dǎo)致局部反應(yīng)不明顯，從而出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象。（3）不同青霉素制劑因生產(chǎn)廠家、批號(hào)以及儲(chǔ)存條件不同，其中青霉噻唑結(jié)合物、青霉烯酸、青霉吡唑酸、青霉胺等高分子雜質(zhì)的種類和含量也可能不同，這些高分子雜質(zhì)作為過敏原導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能性也不盡相同。因此，采用統(tǒng)一的青霉素G鈉作為皮試劑是否妥當(dāng)，迄今為止仍存在爭(zhēng)議。

3.2.4 給藥途徑及溶媒與過敏反應(yīng)的關(guān)系 從給藥途徑來看，多數(shù)發(fā)生ADRs的病人為靜脈滴注給藥，這是由于靜脈滴注為青霉素最主要的給藥途徑。葡萄糖注射液（GS）pH值偏低可造成青霉素水解，不僅使藥品效價(jià)降低，而且使青霉噻唑酸和青霉烯酸的含量增高，從而增大發(fā)生過敏反應(yīng)的可能性［16］。本次文獻(xiàn)匯總發(fā)現(xiàn)，發(fā)生過敏反應(yīng)的病人以5%GS、10%GS和5%葡萄糖氯化鈉注射液（GNS）為溶媒的仍占一定比例，另有21.9%病人所用溶媒不詳，這也是青霉素皮試陰性致過敏反應(yīng)的原因之一。NS較5%GS、10%GS、5%GNS更為穩(wěn)定，故靜脈滴注時(shí)應(yīng)選擇NS作為青霉素的溶媒，過敏反應(yīng)的發(fā)生率較小。另外，隨著溶媒量的增加，滴注時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，導(dǎo)致溶解后的青霉素放置時(shí)間延長(zhǎng)，穩(wěn)定性及效價(jià)均降低，故建議溶媒量以100～200ml為佳。

3.2.5 合并用藥與過敏反應(yīng)的關(guān)系 地塞米松和感冒藥中的抗組胺成分，如馬來酸氯苯那敏、苯海拉明能抑制免疫反應(yīng)，對(duì)過敏反應(yīng)起掩蓋作用，皮試前使用這些藥物可能導(dǎo)致假陰性，一旦撤藥需高度警惕過敏反應(yīng)的發(fā)生［17］。臨床醫(yī)師在開具醫(yī)囑時(shí)應(yīng)認(rèn)真詢問病人的用藥史，對(duì)近日內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥者，建議不要使用青霉素皮試，以免出現(xiàn)假陰性現(xiàn)象。

3.3 研究的缺陷 本次研究所納入ADRs信息均來源于文獻(xiàn)資料，原文獻(xiàn)對(duì)于過敏反應(yīng)因果關(guān)系的評(píng)價(jià)大多不明確，其中評(píng)定ADRs肯定與青霉素有關(guān)的僅74例。19例合并用藥病人發(fā)生的過敏反應(yīng)，文獻(xiàn)作者根據(jù)ADRs發(fā)生的可能性對(duì)其他聯(lián)用藥物進(jìn)行排除者為7例，其他案例僅羅列聯(lián)用藥物，未對(duì)其他藥物導(dǎo)致ADRs的可能性進(jìn)行排除。這也提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者在進(jìn)行個(gè)案報(bào)道時(shí)應(yīng)盡可能提供詳細(xì)的病人信息，尤其是合并用藥情況、ADRs發(fā)生時(shí)間、轉(zhuǎn)歸等，對(duì)ADRs進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)定，從而為后續(xù)研究提供更有價(jià)值的參考。

3.4 預(yù)防措施 臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)對(duì)青霉素過敏反應(yīng)有全面了解，嚴(yán)格按藥品說明書指導(dǎo)合理用藥。在使用青霉素時(shí)應(yīng)遵循如下原則：（1）詳細(xì)詢問病人的疾病史和過敏史，對(duì)過敏體質(zhì)和體弱者慎用，對(duì)兒童、高齡老人、腎功能不全及過敏體質(zhì)者應(yīng)嚴(yán)格按用藥指征規(guī)范用藥。（2）規(guī)范操作青霉素皮試，使用規(guī)定濃度和劑量的皮試液，皮試后觀察30min，無任何不適方可用藥。（3）靜脈滴注建議選擇NS為溶媒，溶液量控制在100～200ml。（4）認(rèn)真詢問病人的用藥史，近期使用糖皮質(zhì)激素和抗組胺藥者，需考慮藥物對(duì)過敏反應(yīng)的掩蓋作用。（5）對(duì)青霉素皮試陰性的病人仍要警惕過敏反應(yīng)，尤其是過敏性休克的發(fā)生，靜脈給藥必須在院內(nèi)完成。用藥后如發(fā)現(xiàn)ADRs，立即采取搶救措施，避免延誤救治時(shí)機(jī)。

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Literature analysis of 158 allergic reaction cases with negative response to penicillin skin test

HUANG YiTing1，YANG LiMei2，HUANG XuHui1*
［1.Department of Pharmacy，F(xiàn)ujian Provincial Jinshan Hospital（South Branch of Fujian Provincial Hospital），F(xiàn)uzhou 350028，China；2.Department of Pharmacy，F(xiàn)ujian Provincial Hospital，F(xiàn)uzhou 350001，China］

Objective：To investigate relevant factors of allergic reactions in patients with negative response to penicillin skin test，so as to provide reference for safe and rational use of penicillins clinically.Methods：Literature about allergic reactions with negative responses to penicillin skin test was retrieved in China Knowledge Resource Integrated Database（CNKI），Chinese Science and Technology Journal Database（VIP），Chinese Medical Citation Index（CMCI）and Wanfang-Data-Digitalization. Adverse drug reactions（ADRs）cases were analyzed in the aspects of patients’age，gender，primary diseases，allergic history，routes of medication，combined medication，clinical manifestations，etc.Results：In the 158ADRs cases，the incidence of allergic reactions was higher in female than that in male. Patients at the age stage of 21-40years had a higher incidence. The main route of administration was intravenous drip. The principal clinical manifestations of allergic reactions were lesions of skin and its appendix. Anaphylactic shock occurred in severe cases.Conclusion：Patients with negative response to skin test should also be closely monitored to ensure safety when they were administered with penicillins.

penicillin；skin tests；adverse drug reaction reporting system；review

R978.11，R994.11 ［

］ A ［

］ 1671-2838（2015）04-0294-05

10.5428/pcar20150417

2014-08-01

］ 2015-06-30

黃毅婷（女），碩士，藥師.

E-mail：huangyiting1204@163.com

黃旭慧，E-mail：huangys1024@163.com

［

［本文編輯］ 蘭芬