王琳 孟麗娟 樊衛(wèi)飛 蒲驍麟 許菊青 王峻 潘士勇

參一膠囊聯(lián)合內(nèi)皮抑制素對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌化療的輔助療效分析

王琳 孟麗娟 樊衛(wèi)飛 蒲驍麟 許菊青 王峻 潘士勇

目的 觀察參一膠囊、內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng)。 方法46例老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組24例，治療方案為參一膠囊＋恩度＋化療（化療方案為多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑）。對(duì)照組22例，僅采用化療（化療方案為多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑），3～4周為1周期。所有患者均完成≥2周期治療。 結(jié)果 治療組和對(duì)照組治療有效率（RR）分別為41.6%、40.9%，疾病控制率分別為75%、68.2%；無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）分別為6.5月和5.1月，患者1年生存率分別為79.1%和63.6%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組患者對(duì)不良反應(yīng)均可耐受，治療組化療耐受性以及生存質(zhì)量均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 參一膠囊＋恩度＋化療對(duì)于延長(zhǎng)老年晚期肺癌患者的PFS以及一年生存率有一定趨勢(shì)；化療聯(lián)合參一膠囊以及恩度可以減輕化療相關(guān)不良反應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量。

非小細(xì)胞肺癌；參一膠囊；化療；內(nèi)皮抑制素

在我國(guó)肺癌已成為發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non?small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌＞80%，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，治療主要以化療為主。目前晚期NSCLC的化療方案以第3代含鉑化療方案為主，療效較前有明顯提高，但有效率仍然在20%～50%之間。

近年有研究表明含鉑聯(lián)合化療方案與抗腫瘤新生血管生成藥物聯(lián)合治療晚期NSCLC能取得較單獨(dú)化療更好的效果，顯著提高晚期NSCLC患者的近期療效，并延長(zhǎng)生存期［1?4］。本文旨在分析參一膠囊聯(lián)合內(nèi)皮抑制素對(duì)晚期NSCLC化療的輔助療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2010年6月至2013年2月我院收治的46例晚期NSCLC患者，其中男27例，女19例，年齡64～83歲，平均（69.8±3.5）歲，腺癌29例，鱗癌17例，均未手術(shù)，既往未接受過(guò)放療、化療、細(xì)胞免疫療法等抗腫瘤治療。其中ⅢB期患者26例，Ⅳ期患者20例。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組24例，治療方案為參一膠囊＋恩度＋化療（化療方案為多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑）。對(duì)照組22例，采用化療（化療方案為多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷的初治NSCLC患者；按照AJCC癌癥分期（第7版）臨床分期為ⅢB或Ⅳ期；可測(cè)量的病灶≥1個(gè)；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3月；ECOG評(píng)分0～2分；血常規(guī)、肝腎功能基本正常，心電圖基本正常；依從性良好并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 治療組注射用多西紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093648）75 mg／m2，第1、8天化療給藥，卡鉑（齊魯制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020181）曲線下面積（AUC）＝5，第1天化療，3～4周為1周期；恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088）7.5 mg／m2靜滴，1次／d，第1～14天給藥，間歇7 d重復(fù)；所有患者均接受≥2周期的治療；參一膠囊（吉林亞泰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030044）20 mg／d，2次／d，飯前30 min溫水送服，連續(xù)口服8周。對(duì)照組22例，僅使用化療方案（多西紫杉醇聯(lián)合卡鉑），用法同上。2周期后評(píng)價(jià)療效，如果疾病控制，繼續(xù)原方案治療，如果疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無(wú)法耐受的化療不良反應(yīng)則化療終止。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），有效率（RR）＝（CR＋PR）／總例數(shù)，疾病控制率（DCR）＝（CR＋PR＋SD）／總例數(shù)。按照NCI?CTC 3.0常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)（0～Ⅳ級(jí)）［4］。無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）為化療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。根據(jù)KPS評(píng)分和癌癥治療功能評(píng)價(jià)系統(tǒng)?肺癌（FACT?L）第4版進(jìn)行生存質(zhì)量評(píng)估。KPS評(píng)分根據(jù)患者能否進(jìn)行正?；顒?dòng)，是否有癥狀和體征，生活是否能自理評(píng)分，評(píng)分為0～100分；得分越高，健康狀況越好，越能忍受治療給身體帶來(lái)的不良反應(yīng)，因而也就有可能接受徹底的治療。得分越低，健康狀況越差，若＜60分，許多有效的抗腫瘤治療就無(wú)法實(shí)施。凡治療后記分增加≥10分者為提高，記分減少≥10分者為降低。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。療效和生存質(zhì)量的比較采用卡方檢驗(yàn)。不良反應(yīng)率的比較采用確切概率法檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 46例患者均完成≥2個(gè)周期化療。治療組CR 0例，PR 10例，SD 8例，PD 6例，RR為41.6%（10／24），DCR為75%（18／24），PFS為6.5月，1年生存率為79.1%（19／24）；對(duì)照組CR 0例，PR 9例，SD 6例，PD 7例，RR為40.9%（9／22），DCR為68.2%（15／22），PFS為5.4月，1年生存率為63.6%（14／22）。2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。46例可評(píng)價(jià)療效的患者均獲隨訪，截止于2014年2月。

2.2 不良反應(yīng) 46例患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，主要為血液學(xué)毒性、脫發(fā)、乏力、胸悶、氣虛、神經(jīng)毒性；不良反應(yīng)大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的患者相對(duì)較少。在血液學(xué)不良反應(yīng)方面，發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制者治療組有5例（20.8%），對(duì)照組為14例（63.6%），2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面，治療組的氣虛、乏力、胸悶發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療組和對(duì)照組的不良反應(yīng)（n）

2.3 生存質(zhì)量評(píng)分 治療組KPS評(píng)分增加率為79.2%，對(duì)照組為31.8%。治療組FACT?L評(píng)分提高率和下降率分別為79.2%和12.5%，對(duì)照組FACT?L評(píng)分提高率和下降率分別為27.3%和22.7%。2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 2組生存質(zhì)量情況比較（n，%）

3 討論

內(nèi)皮抑制素（endostatin）是從小鼠的成血管細(xì)胞瘤培養(yǎng)液中分離提純得到的一種內(nèi)源性糖蛋白［5］，多年的研究表明，血管內(nèi)皮抑素通過(guò)特異性作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，同時(shí)誘導(dǎo)其凋亡，從而直接發(fā)揮抗血管生成的作用，還可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)及蛋白水解酶的活性；能阻斷內(nèi)皮上的α5β1整合蛋白（integrin）［6］，并通過(guò)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞選擇素顯示其抗血管生成活性；阻斷金屬蛋白酶2、9和13的活性，是多重的血管生成抑制劑。已有臨床研究證實(shí)，恩度與化療結(jié)合，可提高晚期NSCLC的療效，延長(zhǎng)生存期，臨床獲益明顯［7］。

新的理論認(rèn)為，抗腫瘤血管治療的用藥間隙期間，腫瘤血管生成將會(huì)“卷土重來(lái)，前功盡棄”；此外，化療在病情復(fù)發(fā)進(jìn)展后應(yīng)該調(diào)整化療藥物，而抗腫瘤血管生成藥物不容易發(fā)生耐藥，可以繼續(xù)使用，仍能獲益；因此，抗腫瘤血管生成藥物應(yīng)當(dāng)持續(xù)不間斷地使用，必要時(shí)可以聯(lián)合不同的藥物或不同的劑型，即“聯(lián)合、連續(xù)”地使用。但是國(guó)家SFDA批準(zhǔn)的恩度用法為：7.5 mg／m2靜滴，1次／d，第1～14天用藥，間歇7～14 d重復(fù)，無(wú)法做到持續(xù)不間斷地使用。

參一膠囊是傳統(tǒng)中藥人參中的一種微量的四環(huán)三萜皂苷，即人參皂苷Rg3單體。實(shí)驗(yàn)研究表明人參皂苷Rg3對(duì)于多種高轉(zhuǎn)移性腫瘤的浸潤(rùn)生長(zhǎng)具有直接抑制作用，能夠阻斷腫瘤細(xì)胞與纖維黏連蛋白和層黏連蛋白的結(jié)合，破壞腫瘤細(xì)胞在血管壁的著床，明顯抑制腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，并且可以調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)化療具有增效減毒作用［8］。故參一膠囊每日口服可以在恩度治療間歇期時(shí)繼續(xù)起到抗血管生成的作用。在臨床上，參一膠囊能夠培元固本，補(bǔ)氣益血，與化療聯(lián)合應(yīng)用治療多種腫瘤，有助于提高療效［9］。

Jiang等［10］回顧性分析了43例使用多西他賽以及卡鉑化療的晚期中國(guó)NSCLC患者，其中PR 13例，SD 21例，PD 9例，RR為42.8%，DCR為83.3%，PFS為4月，1年生存率為46.5%。而本研究與之相比，治療組RR和DCR大致相同，但是PFS以及1年生存率略高，聯(lián)合恩度、參一組的PFS較單純化療組提高了62.5%（6.5月比4月），1年生存率提高了70%（79.1%比46.5%）。提示恩度聯(lián)合參一膠囊有化療增效作用，它們的抗血管生成療效使得化療方案不容易產(chǎn)生耐藥，腫瘤進(jìn)展延后，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，在晚期NSCLC一線治療中有一定的優(yōu)勢(shì)。

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Analysis of the therapeutic efficacy of chemotherapy combined with Shenyi capsule and human endostatin for adv anced non?small cell lung cancer

WANG Lin，MENG Li?juan，F(xiàn)AN Wei?fei，PU Xiao?lin，XU Ju?qing，WANG Jun．
Department of Oncology，Jiangsu Province Geriatric Hospital，Nanjing 210024，China；PAN Shi?yong．Department of Health Care，the General Hospital of Nanjing Military Command of PLA，Nanjing 210002，China

Objective To analyze the therapeutic efficacy of chemotherapy combined with Shenyi capsule and human endostatin in the elderly patients with advanced non?small cell lung cancer（NSCLC）. Methods Forty?six elderly patients with NSCLC were divided into treatment group and control group randomly.In treatment group，24 cases received chemotherapy（docetaxel plus carboplatin）and Shenyi capsule and human endostatin.In control group，22 cases only re?ceived chemotherapy（docetaxel plus carboplatin）.All patients received at least 2 cycles of treatment（3?4 weeks as a cy?cle）. Results In treatment group and control group，the effective rate（RR）was 41.6%，40.9%respectively，and the disease control rate（DCR）was 75%，68.2%respectively，the median PFS was 6.5，5.1 months respectively，and the one?year survival rate was 79.1%，63.6%respectively（P＞0.05）.Treatment group showed less toxicity and better quality of life（P＜0.05）. Conclusions Elderly patients with NSCLC can benefit from chemotherapy combined with Shenyi capsule and human endostatin，with less toxicity and better quality of life.

non?small cell lung cancer；Shenyi capsule；chemotherapy；human endostatin

R 734.2

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.008

2014?04?21）

江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目（LZ11089）

210024江蘇省南京市，江蘇省老年醫(yī)院血液腫瘤科（王琳，孟麗娟，樊衛(wèi)飛，蒲驍麟，許菊青，王峻）；210002江蘇省南京市，中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院保健科（潘士勇）

潘士勇，Email：lihoya2013＠sina.com