·病例報(bào)告·

BCR／ABL（p230）陽(yáng)性老年急性淋巴細(xì)胞白血病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

伏媛 魏小芳 趙英玲 王東萍 張啟科

1 臨床資料

患者男，73歲。因“頭暈乏力1月”于2013年7月3日入住我科?；颊呷朐呵?月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈乏力，當(dāng)時(shí)未予重視，后癥狀逐漸加重，于2 d前在我院門診查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）6.2×109／L，血紅蛋白（Hb）67.0 g／L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）52.0×109／L。入院查體：生命體征平穩(wěn)，神志清，精神一般，貧血貌，全身皮膚無(wú)瘀點(diǎn)瘀斑，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，胸骨壓痛（＋），心、肺、腹部無(wú)異常，肝脾肋下未觸及，雙下肢無(wú)水腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查（－）。既往有糖尿病史17年，近1月來血糖控制不理想，其余無(wú)特殊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：WBC為68.7× 109／L［正常：（4.0～10.0）×109／L］，Hb為81.0 g／L（正常：110～160 g／L），PLT為39×109／L［正常：（100～300）×109／L］；血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為56.7 U／L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶為49.2 U／L，乳酸脫氫酶為1233.0 U／L；骨髓常規(guī)：原始及幼稚淋巴細(xì)胞占78%，符合急性淋巴細(xì)胞白血病L2型（ALL?L2）骨髓象（見圖1）；流式免疫表型：CD13＋CD33＋B?ALL；染色體核型：46，XY，t（9；22）（q34；q11）［7］／46，XY［13］；白血病基因：e19a2型BCR?ABL融合基因陽(yáng)性，拷貝數(shù)：5.06× 104。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測(cè)：nuc ish（ABL× 3），（BCR×3），（ABL con BCR×2）［392／400］。診斷為：ALL?L2、B細(xì)胞性BCR／ABL（p230）陽(yáng)性。2013年7月5日起給予VDP方案誘導(dǎo)化療（長(zhǎng)春新堿2 mg第1天、第8天、第15天、第22天；地塞米

圖1 骨髓標(biāo)本涂片

松10 mg第1～7天；吡柔比星30 mg第1～3天），化療過程中患者外周血象逐漸下降，至化療第10天患者血常規(guī)：WBC為0.4×109／L，Hb為67.0 g／L，PLT為9×109／L，化療第6天患者出現(xiàn)持續(xù)高熱，最高體溫達(dá)39.8℃、腹瀉、肛周感染及電解質(zhì)失衡，考慮患者為老年男性，對(duì)低強(qiáng)度誘導(dǎo)化療不能耐受，于第10天停止化療，以對(duì)癥支持治療為主，經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)出院。2013年8月10日再次入院，復(fù)查骨髓提示本病完全緩解，8月13日起再次給予VDP（此次蒽環(huán)類藥物換為去甲氧柔紅霉素10 mg第1～3天）方案強(qiáng)化鞏固化療（所有白血病的患者首次誘導(dǎo)緩解后均應(yīng)接受后續(xù)的強(qiáng)化鞏固化療），化療順利完成。2013年12月初門診復(fù)查骨髓提示本病完全緩解，以后患者再未接受任何化療，2014年2月20日電話隨訪患者仍健在。

2 討論

2.1 BCR／ABL融合基因 ALL是血液系統(tǒng)惡性疾病之一，約占兒童白血病的80%和成人白血病的20%左右，4～5歲兒童和＞50歲的成人為本病的高發(fā)人群。研究表明，年齡＞40歲、初診時(shí)WBC＞40×109／L、伴有Ph染色體陽(yáng)性（Ph＋）及鞏固治療＜4個(gè)療程是成人ALL的預(yù)后不良因素［1］。

Ph染色體由9號(hào)和22號(hào)染色體相互易位而形成，即t（9；22）（q34；q11），這種易位導(dǎo)致9號(hào)染色體的ABL原癌基因轉(zhuǎn)移至22號(hào)染色體的BCR基因上，形成BCR／ABL融合基因。BCR／ABL融合基因見于＞95%的慢性粒細(xì)胞白血?。╟hronic myeloid leukemia，CML）患者，也見于20%～25%的成人ALL和2%～4%的兒童ALL患者，成人ALL患者隨著年齡的增加，Ph染色體陽(yáng)性率也增加。不同的BCR／ABL融合基因類型與疾病表型相關(guān)。BCR／ABL融合基因因BCR段的斷裂位點(diǎn)的不同而有不同的疾病表型，常見的斷裂點(diǎn)有M?BCR區(qū)、m?BCR區(qū)和μ?BCR區(qū)，分別轉(zhuǎn)錄成編碼p210的b2a2／b3a2型mRNA、編碼p190的ela2型mRNA和編碼p230的e19a2型mRNA［2?3］；Ph＋ALL主要表達(dá)P190、P210，急性兒童患者90%表達(dá)P190，而成人患者中有20%～40%表達(dá)P210［4?5］，并且隨年齡增長(zhǎng)比例增加。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，盡管表達(dá)P190和P210的ALL患者臨床特征不同，但總體預(yù)后大致相當(dāng)［4，6?7］。與P210和P190相比，P230比較少見，主要出現(xiàn)于慢性中性粒細(xì)胞白血病（CNL），其臨床病程經(jīng)過良好，不易發(fā)生急變。

2.2 Ph＋ALL的特點(diǎn) BCR／ABL融合基因是成人ALL重要的獨(dú)立不良預(yù)后因素，伴有BCR／ABL融合基因的成人ALL的臨床特點(diǎn)有：發(fā)病年齡較大；貧血發(fā)生率低；外周血WBC計(jì)數(shù)及原始細(xì)胞比例較高，但骨髓中原始細(xì)胞比例無(wú)明顯差異；法、美、英合作組（FAB）分類L2型比例較高；免疫學(xué)分型多為B細(xì)胞來源，并且髓系抗原表達(dá)明顯增高；CD10及CD34表達(dá)率高；預(yù)后差，絕大多數(shù)患者在短期內(nèi)復(fù)發(fā)（緩解期為6～11月），與成人Ph－ALL長(zhǎng)期生存率為35%～40%相比，成人Ph＋ALL的5年生存率更低（＜10%），大多數(shù)患者死于該病復(fù)發(fā)。近年來隨著酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibi?tors，TKI）在臨床上廣泛被應(yīng)用，以TKI為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療極大地提高了成人Ph＋ALL的緩解率和預(yù)后，但是復(fù)發(fā)和耐藥仍成為難以解決的問題，目前認(rèn)為造血干細(xì)胞移植（allo?HSCT）是治愈成人Ph＋ALL的最佳選擇［8?9］。

2.3 老年ALL 老年ALL由于年齡大、基礎(chǔ)病變多、臟器功能衰退，大多不能耐受強(qiáng)烈的化療，且已失去移植的時(shí)機(jī)，臨床上多采用以糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春堿類藥物為基礎(chǔ)，加或不加環(huán)磷酰胺及蒽環(huán)類藥物的小劑量聯(lián)合化療為主［10?12］，這種化療不良反應(yīng)相對(duì)較小，老年患者易于接受，但不能有效抑制白血病細(xì)胞的克隆，完全緩解（complete re?mission，CR）率較低，預(yù)后差，且即使獲得CR也不一定能延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量。有研究表明，年齡＞60歲的患者較55～60歲的患者CR率和2年總生存時(shí)間（overall survival，OS）均顯著降低，且老年ALL患者整體較低的緩解及生存狀態(tài)與患者的治療模式顯著相關(guān)［13］。

2.4 經(jīng)驗(yàn)總結(jié) 我們報(bào)道的該例患者為B細(xì)胞性?ALL（L2型）［BCR／ABL（p230）陽(yáng)性］，臨床上較為罕見，其特點(diǎn)為：年齡＞60歲，初診時(shí)WBC明顯增高，屬于預(yù)后高危組，整個(gè)治療過程中未能應(yīng)用TKI，VDP方案化療2療程后骨髓持續(xù)CR。該例患者提醒我們：（1）伴有BCR／ABL融合基因的ALL患者，特別是老年患者應(yīng)進(jìn)一步檢測(cè)其蛋白表型；（2）伴有BCR／ABL（p230）陽(yáng)性的老年ALL患者對(duì)化療相對(duì)敏感，較伴有BCR／ABL（p190或p210）的患者更易獲得CR；（3）在臨床上對(duì)于該類患者特別是老年人，因伴有多種基礎(chǔ)疾病不支持強(qiáng)烈化療時(shí)可采用小劑量化療誘導(dǎo)獲得緩解。

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R 733.7

B

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.028

2014?06?03）

730000甘肅省蘭州市，甘肅省人民醫(yī)院血液科

張啟科，Email：zqk05＠163.com