林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

專家論壇

惡性腫瘤的生物學(xué)機(jī)制與治療策略的思考

林源

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃腸外科

林源，教授、主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黨委書記、副院長，胃腸外科首席專家，享受國務(wù)院政府特殊津貼。中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療委員會副主任委員、大腸癌專業(yè)委員會委員、廣西抗癌協(xié)會副會長、廣西抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員、中南六省區(qū)普通外科學(xué)會委員、廣西普通外科學(xué)會常務(wù)委員，《中國癌癥防治雜志》副主編。長期從事肝癌和胃腸道腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究，尤其致力于腫瘤病因及轉(zhuǎn)移機(jī)制方面的研究。近5年主持和參與省部級科研基金資助項(xiàng)目6項(xiàng)，獲廣西壯族自治區(qū)科技進(jìn)步獎、廳級科技獎4項(xiàng)，在國內(nèi)發(fā)表學(xué)術(shù)論文47篇，在SCI雜志發(fā)表論文8篇。

惡性腫瘤；生物學(xué)機(jī)制；多向性分化；治療策略

21世紀(jì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的時(shí)代已經(jīng)成為一個(gè)毋庸置疑的基本定論。從醫(yī)學(xué)發(fā)展的現(xiàn)況來看，人類基因譜的解讀、分子和分子生物學(xué)研究能力和水平的提高以及對分子和分子生物學(xué)改變與疾病關(guān)系了解的不斷深入，無疑為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的實(shí)現(xiàn)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)；而腫瘤性疾病分子生物學(xué)研究的發(fā)現(xiàn)和分子靶向治療的初步成果，無疑是現(xiàn)代精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的策源地，也為人們對精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)充滿信心提供了實(shí)證的理由。同時(shí)，近年來腫瘤分子生物學(xué)研究的諸多發(fā)現(xiàn)，也促使我們必須對以往的一些基本認(rèn)識進(jìn)行一次全新的審視?，F(xiàn)就以下幾個(gè)問題進(jìn)行探討。

1 腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)機(jī)制

基因“突變”的概念，一直以來使很多人覺得腫瘤的基因病變是一個(gè)短暫或突發(fā)的過程。盡管到目前為止，我們離完全了解不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制還有很長的路要走，但很多的相關(guān)研究已經(jīng)提示，腫瘤性疾病的基因病變在多數(shù)情況下往往是一個(gè)積累性的過程，常常是具有不同生物學(xué)功能的多個(gè)位點(diǎn)改變共同作用（如致癌基因的激活和抑癌基因的下調(diào)等）的結(jié)果。而且，參與和影響疾病進(jìn)程的內(nèi)外因素很多，相互間的生物學(xué)機(jī)制關(guān)系復(fù)雜，環(huán)節(jié)過程和具體的路徑我們還無法完全解讀；由于當(dāng)今腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究大多定位在解決一些具體的現(xiàn)象和問題上，而腫瘤的生物學(xué)過程又極為復(fù)雜，因此，某一個(gè)具體的研究結(jié)果，很難形成相互的關(guān)聯(lián)，得出一個(gè)連貫的、宏觀整體的判斷。但近年來腫瘤基因和分子學(xué)機(jī)制研究取得了很多新的進(jìn)展，如果我們把胚胎學(xué)研究、干細(xì)胞定向培養(yǎng)研究和腫瘤基因和分子生物學(xué)機(jī)制研究等不同領(lǐng)域、不同切入點(diǎn)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)的梳理和整合，我們可以發(fā)現(xiàn)，在這些不同的研究中，有許多相似、甚至是共同的生物學(xué)規(guī)律值得關(guān)注；我們可以得出這樣的一個(gè)基本印象，腫瘤細(xì)胞的一些生物學(xué)行為和現(xiàn)象在胚胎發(fā)育過程中也可以看到，只是前者自成一體、不受生理性的有效調(diào)控，最終，兩者的結(jié)局大相徑庭［1］。

腫瘤性疾病的形成，最少經(jīng)過以下三個(gè)步驟：即積累性基因病變、細(xì)胞生物學(xué)性狀的突變和突變細(xì)胞的無序增殖。許多研究均表明，積累性基因病變的發(fā)生最少明顯受以下幾個(gè)因素的影響：一是個(gè)體的基因背景，包括基因的缺陷和基因?qū)Ω鞣N致害因素的易感性；在同樣的環(huán)境條件下，某些腫瘤（如肝癌）的家族性聚集發(fā)病現(xiàn)象就是一個(gè)很好的例證。二是各種內(nèi)源性（如相關(guān)疾病、精神壓力、心理創(chuàng)傷等）和外源性（如不良生活習(xí)慣、環(huán)境污染、霉菌毒素暴露、病毒感染等）有害因素的作用；這些因素與腫瘤發(fā)生之間的流行病學(xué)關(guān)系，已被許多研究所證實(shí)，其導(dǎo)致和引發(fā)的與腫瘤相關(guān)的一些基因和分子生物學(xué)的改變也被逐步揭示，如P53、P21基因的表達(dá)失衡、霉菌毒素對Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的激活等等早已有許多相關(guān)研究的結(jié)論［2］。三是機(jī)體自身調(diào)控的失敗，包括各種原因?qū)е碌腻e(cuò)配糾正和錯(cuò)配修復(fù)紊亂、免疫監(jiān)視和免疫自凈低下、細(xì)胞凋亡與抗凋亡失衡等等。腫瘤就像一個(gè)由機(jī)體產(chǎn)生而又獨(dú)立于機(jī)體生物調(diào)控之外、并且與機(jī)體存在生物競爭關(guān)系的生物體，當(dāng)各種原因?qū)е碌姆e累性基因病變達(dá)到一定的程度時(shí)，細(xì)胞的生物學(xué)性狀和行為發(fā)生改變進(jìn)而成為了腫瘤細(xì)胞；另一方面，參與和影響腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展的因素很多，甚至在同一種腫瘤，在不同的個(gè)體其影響因素和發(fā)生發(fā)展的過程還不見得完全一樣，其浸潤轉(zhuǎn)移的機(jī)制和信號傳導(dǎo)通路也不完全相同；在不同的生物機(jī)制引導(dǎo)下，腫瘤細(xì)胞分化的多向性也可能不盡相同（即所謂異質(zhì)性）；而且在腫瘤的瘤體內(nèi)可能存在有多種不同分化方向和分化程度的細(xì)胞，腫瘤中（包括轉(zhuǎn)移灶）不同分化方向和不同分化程度的細(xì)胞具有不同的生物學(xué)潛能和生物學(xué)特點(diǎn)、不同的腫瘤和發(fā)生在不同個(gè)體的同一種腫瘤可能存在不同的細(xì)胞結(jié)構(gòu)比例、表現(xiàn)出不同的臨床過程和對不同治療方案有不同的反應(yīng)。對腫瘤發(fā)生發(fā)展的這些生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識的不斷深入，使我們對腫瘤是一個(gè)慢性、進(jìn)展性的全身性疾病的概念有了更加完整、準(zhǔn)確、科學(xué)的理解，也促使我們對腫瘤預(yù)防和治療的理念、模式和具體的方法過程不得不進(jìn)行新的思考。因此，近年來許多學(xué)者認(rèn)同腫瘤的分類分型需突破原有的思維，乳腺癌的分子分型和腫瘤分子生物學(xué)檢測指導(dǎo)下的分子靶向治療所取得的一些進(jìn)步就是一個(gè)很好的啟發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)的種種跡象和臨床治療的分析表明，只針對以往腫瘤的分類、部位和已發(fā)生腫瘤的病變，并不是腫瘤性疾病治療的全部；可以這樣理解，就腫瘤的發(fā)病機(jī)制而言，目前為止，我們還沒有真正針對腫瘤病因機(jī)制的絕對有效手段，過去的一些標(biāo)準(zhǔn)和臨床思維方法需要進(jìn)行相應(yīng)改造，簡單去除已經(jīng)發(fā)生腫瘤性改變的組織和器官并不等于完全治愈了疾病，肝癌肝移植術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)就是一個(gè)很好的例證；重視如何使機(jī)體恢復(fù)正常的生理調(diào)控能力和阻斷腫瘤發(fā)生發(fā)展的生物學(xué)過程，應(yīng)該成為腫瘤治療和預(yù)防（包括復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移預(yù)防）的新的重大課題。

2 腫瘤性疾病的本質(zhì)和腫瘤根治術(shù)

隨著腫瘤性疾病基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深化，我們對腫瘤性疾病的本質(zhì)有了更加清晰全面的認(rèn)識。如果說，疾病的本質(zhì)是“失衡”，正如前述，腫瘤性疾病的本質(zhì)就是機(jī)體在各種致害因素的影響下基因和分子水平調(diào)控的“失衡”。

外科手術(shù)治療一直以來是大多數(shù)惡性實(shí)體瘤治療的主要手段，大量的臨床實(shí)踐證明，到目前為止，外科手術(shù)治療仍是大部分惡性腫瘤各種治療中效果最好的手段。在一定范圍完全切除已經(jīng)發(fā)生腫瘤的病變被稱之為“根治術(shù)”。為了達(dá)到“徹底切除腫瘤”的目的，外科醫(yī)生近百年來做了大量艱苦的探索和艱辛的努力，取得了很多的成就。長期以來，不少腫瘤的外科手術(shù)經(jīng)歷了由小到大、到擴(kuò)大、再變小、然后再到現(xiàn)在的酌情而定的曲折過程［3］，這樣的一個(gè)歷程，既反映了臨床對腫瘤外科治療認(rèn)識的不斷探索和發(fā)展，也反映了腫瘤性疾病外科治療的局限性。迄今，各種腫瘤手術(shù)的方式和原則一直還在不斷的總結(jié)和演變之中。盡管現(xiàn)代外科手術(shù)的技術(shù)和能力、支撐外科手術(shù)的各種技術(shù)手段和平臺有了很大的發(fā)展，尤其在近十年來腫瘤外科能力和技術(shù)的發(fā)展更是突飛猛進(jìn)，手術(shù)的“規(guī)范化”程度不斷提高，醫(yī)生對腫瘤綜合治療的理解也不斷強(qiáng)化，但在世界范圍內(nèi)，主要常見腫瘤的5年生存率卻并沒有獲得明顯的提高［4，5］，治療后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是腫瘤治療的難點(diǎn)和瓶頸，如果扣除其他綜合治療在腫瘤治療中的貢獻(xiàn)率，外科醫(yī)生也許會感覺到更加的無奈。這不得不提醒我們，要從腫瘤性疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制的角度，從新審視和思考各種不同手段在腫瘤性疾病治療中所能扮演的角色和發(fā)揮的作用。正如前述，腫瘤是基因和分子學(xué)水平的病變，可以想象，這種基因和分子生物學(xué)水平的改變絕對不會僅僅發(fā)生在出現(xiàn)腫瘤性病變的局部，只不過在不同的部位，這種積累性病變的程度可能有所差異，而且這種病變我們目前還無法進(jìn)行準(zhǔn)確的檢測和評估；且不說腫瘤性疾病可以很早就存在所謂的“亞臨床轉(zhuǎn)移”，僅從病因?qū)W角度來看，外科切除已發(fā)生腫瘤的病變，并沒有解決腫瘤性疾病的基礎(chǔ)和背景的問題，因此，嚴(yán)格來講，外科手術(shù)不是一個(gè)針對病因的治療手段，“腫瘤根治術(shù)”僅僅是相對于已發(fā)現(xiàn)的腫瘤病變的概念，是腫瘤疾病臨床治療整體的一部分而已。當(dāng)然，不管是從長期的臨床總結(jié)還是從近代腫瘤分子生物學(xué)機(jī)制研究的發(fā)現(xiàn)來看，腫瘤的外科治療，都是腫瘤臨床治療體系中絕對重要的一環(huán)。長期以來，我們基于對腫瘤性疾病機(jī)制認(rèn)識的局限性，常常把腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)僅僅歸咎于手術(shù)的徹底性不夠和腫瘤的“亞臨床轉(zhuǎn)移”，而且，也把腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)僅僅理解為“細(xì)胞事件”；腫瘤細(xì)胞的脫落→遷移→黏附→定植→增殖似乎已經(jīng)成為腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)機(jī)制的基本共識和定式，也得到了許多相關(guān)研究的證實(shí)?；诜e累性基因病變產(chǎn)生的相關(guān)分子生物學(xué)機(jī)制在其中可能發(fā)揮的作用反而沒有被足夠的重視。其實(shí)，腫瘤疾病過程的許多臨床規(guī)律和相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)的種種跡象，均給了我們一個(gè)明顯的啟示，腫瘤雖然來源于機(jī)體，但不受機(jī)體的生理調(diào)控，就像一個(gè)寄生體，雖然依賴和利用了宿主包括營養(yǎng)物質(zhì)供給等等各種條件，但與宿主之間存在著明顯的“生物競爭”。腫瘤的分子生物學(xué)研究提示，瘤變的、甚至僅發(fā)生了相應(yīng)基因位點(diǎn)改變的細(xì)胞均可產(chǎn)生和誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生各種具有明顯生物學(xué)效應(yīng)的物質(zhì)［6］，以營造有利于其自身發(fā)展和抵抗機(jī)體調(diào)控的局部和全身環(huán)境，這類的細(xì)胞數(shù)越多，產(chǎn)生的相應(yīng)物質(zhì)會越多；只是，有許多類似的物質(zhì)我們到目前為止還無法檢測和發(fā)現(xiàn)。從目前的一些相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)和生物競爭的基本原理來看，腫瘤釋放和誘導(dǎo)釋放的各類生物活性物質(zhì)，主要產(chǎn)生幾個(gè)方面的作用，一是通過激活或沉默某些受體和分子通路，促進(jìn)和形成有利于腫瘤自身生長發(fā)展的局部和全身環(huán)境［7］，二是調(diào)控細(xì)胞保持相對原始的分化狀態(tài)，誘導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞加快瘤變和分裂增殖，加快腫瘤自身的成長［8］；三是干擾機(jī)體的正常代謝和調(diào)控，逃避機(jī)體的自我修復(fù)和免疫自凈機(jī)制［9］。因此，在臨床中腫瘤病人除了腫瘤本身引起的組織和器官損害以外，更常見的是不能僅用器官損害來解釋的機(jī)體代謝失調(diào)、營養(yǎng)障礙、免疫紊亂等等的臨床表現(xiàn)；許多研究表明，腫瘤性疾病一旦形成，這種偏離機(jī)體生理調(diào)控、自成一體的分子生物調(diào)控機(jī)制就不容置疑的客觀存在，而且隨著腫瘤的進(jìn)展而不斷強(qiáng)化，形成一個(gè)“惡性循環(huán)”。這些新的發(fā)現(xiàn)，使我們不得不提出這樣的疑問：腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)真的僅僅是“細(xì)胞事件”嗎？細(xì)胞遷移是否是腫瘤轉(zhuǎn)移的唯一方式？腫瘤的浸潤擴(kuò)展僅僅是腫瘤細(xì)胞快速增殖的結(jié)果嗎？答案可能是否定的。把近期的許多相關(guān)研究進(jìn)行分析表明，腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤極有可能與腫瘤的分子生物誘導(dǎo)作用有關(guān)。如果從這一層面思考，外科醫(yī)生就大可不必氣餒，只需要重新評估外科手術(shù)在腫瘤治療中的角色定位即可。畢竟徹底切除已發(fā)生腫瘤的病變，最大限度地降低甚至打斷腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制對機(jī)體的影響，毫無疑問，仍然是腫瘤治療的重要手段，也是現(xiàn)有醫(yī)學(xué)手段條件下取得腫瘤治療最佳效果的重要保證。也許，“根治術(shù)”后分子靶向藥物的應(yīng)用，會成為今后外科醫(yī)生的“另一把刀”，比在其他情況下使用可能更具有價(jià)值。

3 腫瘤細(xì)胞的多向性分化（異質(zhì)性）與腫瘤耐藥

如果說，外科手術(shù)在腫瘤治療中的作用定位需要從新思考，腫瘤化療的理念和方法似乎也需要進(jìn)行理性地反思。近年來，腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性的問題是腫瘤臨床診療中熱點(diǎn)討論的問題之一，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，腫瘤化療的敏感性與腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性有關(guān)［10］，但在腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制和生物學(xué)行為層面如何定位“異質(zhì)性”的概念還存在模糊；“異質(zhì)性”出現(xiàn)的原因尚待研究［11］。在腫瘤耐藥機(jī)制形成的研究中，常常有“原發(fā)性”和“繼發(fā)性”兩個(gè)概念?！袄^發(fā)性”性耐藥的理論被很多學(xué)者接受，誘導(dǎo)耐藥機(jī)制的研究也是當(dāng)今腫瘤臨床診療研究的熱點(diǎn)，但腫瘤細(xì)胞異質(zhì)性問題的發(fā)現(xiàn)、把腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性、腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制、腫瘤的生物學(xué)行為與腫瘤耐藥現(xiàn)象進(jìn)行關(guān)聯(lián)思考，使我們不得不懷疑，誘導(dǎo)性耐藥是否真的是腫瘤耐藥的主要原因。腫瘤細(xì)胞畢竟不是細(xì)菌，腫瘤細(xì)胞的分化及其相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)行為，均受其自身的分子生物學(xué)調(diào)控，許多研究早已提示，與胚胎細(xì)胞相似，腫瘤細(xì)胞實(shí)際上就是具有多向分化潛能的細(xì)胞［12］；腫瘤細(xì)胞的多向性分化、不同分化方向的細(xì)胞具有不同的生物學(xué)性狀和生物學(xué)行為特點(diǎn)、承擔(dān)不同的生物學(xué)功能，是腫瘤與機(jī)體生物競爭的需要。腫瘤本身細(xì)胞分化的多向性以及根據(jù)環(huán)境情況需要調(diào)控、調(diào)整不同細(xì)胞的結(jié)構(gòu)比例，從生物學(xué)競爭原理來說也是順理成章的事情。因此，我們可以推斷，腫瘤在生長發(fā)展的過程中，本身就存在有多種不同的細(xì)胞成分，臨床和基礎(chǔ)的許多檢測和研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)也已證實(shí)了這樣的一個(gè)事實(shí)，只是常用的細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測目前還無法區(qū)分他們的差異而已?？梢韵胂?，不同分化方向和不同分化程度的細(xì)胞，本身就具有不同的生物學(xué)性狀、生物學(xué)行為特點(diǎn)和生物學(xué)作用，不同的細(xì)胞其對不同治療方案的敏感性本就存在差異，這就不難解釋，為什么從有效→無效/穩(wěn)定→進(jìn)展會成為許多腫瘤病人臨床化療的基本經(jīng)歷，因?yàn)槟[瘤中對治療敏感的細(xì)胞被抑制或殺滅后，剩余是對相應(yīng)方案不敏感的細(xì)胞；也可以解釋為什么存在多個(gè)病灶的病人，不同的病灶對同一個(gè)治療過程甚至?xí)霈F(xiàn)截然不同的結(jié)果，因?yàn)樵诓煌牟≡钪锌赡苁巧镄誀畈煌募?xì)胞或不同的細(xì)胞構(gòu)成比例；這正是單純“細(xì)胞周期學(xué)說”、“微環(huán)境學(xué)說”和“誘導(dǎo)突變學(xué)說”無法圓滿解釋的問題。不知道“細(xì)胞異質(zhì)性”的概念是否足以表達(dá)和涵蓋以上這種不同細(xì)胞之間差異性的判斷，但如果這樣的判斷成立，就意味著腫瘤耐藥機(jī)制的研究需要多一個(gè)重要的思考；目前腫瘤治療的一些理念和方法也需要相應(yīng)的調(diào)整和完善；腫瘤化療“分線”的概念需要進(jìn)行新的理解，融入新的內(nèi)涵；針對不同的細(xì)胞成分可能需要不同的方案甚至不同的方法理應(yīng)被考慮；不同方案甚至不同方法手段循環(huán)交替或聯(lián)合應(yīng)用是否更值得深入研究；某一個(gè)方案治療的“量化”問題可能要重新探討。大量的臨床實(shí)踐告訴我們，多種醫(yī)學(xué)手段有機(jī)整合、科學(xué)序貫的聯(lián)合治療，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作（MDT）的臨床診療方法之所以能夠取得更好的臨床效果，正是與腫瘤的這種生物學(xué)特點(diǎn)和生物行為規(guī)律有關(guān)。問題在于，這樣的整合需要更加科學(xué)精準(zhǔn)的循證方法和指標(biāo)，這是我們正在努力的方向。

4 腫瘤的生物誘導(dǎo)與浸潤轉(zhuǎn)移

腫瘤的代謝與生物學(xué)行為自成一體，脫離常軌，不受機(jī)體生理制約，這是廣泛的共識。這種生物現(xiàn)象的出現(xiàn)，與基因的積累性病變及其導(dǎo)致的細(xì)胞生物學(xué)性狀改變和行為學(xué)返祖密切相關(guān)。事實(shí)上，腫瘤性病變的基礎(chǔ)，正是在基因和分子生物誘導(dǎo)下的這種脫離生理調(diào)控的細(xì)胞生物性狀和行為的改變。腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，存在許多與機(jī)體共生和競爭的矛盾并表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床現(xiàn)象和規(guī)律；腫瘤為適應(yīng)競爭生存的需要，在基因和分子機(jī)制的調(diào)控下表現(xiàn)出更高的代謝速率和更原始的細(xì)胞分裂增殖潛能，并通過各種分子生物學(xué)機(jī)制干擾機(jī)體的正常生理代謝和調(diào)控，擾亂機(jī)體正常的免疫監(jiān)控和免疫自凈功能，營造更有利于腫瘤自身生存發(fā)展的局部和全身環(huán)境。長期以來，我們一直以為腫瘤的快速發(fā)展和浸潤侵犯，是腫瘤細(xì)胞持續(xù)快速、無序增殖的結(jié)果，但臨床大體病理和顯微病理的一些現(xiàn)象和特征并不能僅僅用細(xì)胞增殖來解釋，如胃癌、腸癌的潰瘍病變常常呈底寬口窄的“燒瓶狀”，“燒瓶口”周緣表面常常還是細(xì)胞形態(tài)正常的胃腸黏膜，給人一種腫瘤細(xì)胞沿著黏膜底部向周邊和深部拓展的明顯感覺；顯微鏡下腫瘤與正常組織交界區(qū)犬牙交錯(cuò)、并無一定規(guī)律的邊界，更沒有增殖性壓迫的痕跡，微小血管和神經(jīng)的侵犯也常常是細(xì)胞的直接侵透，沒有明顯壓迫推移的征象。類似這些無法用細(xì)胞快速增殖、推壓、擴(kuò)展來解釋的現(xiàn)象還有許多。近年來，多向分化潛能細(xì)胞的研究在各個(gè)相關(guān)領(lǐng)域大量應(yīng)用，發(fā)展迅速。在相關(guān)研究過程中的一些發(fā)現(xiàn)，對于從新認(rèn)識腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移的生物學(xué)機(jī)制大有啟發(fā)；在多能干細(xì)胞定向培養(yǎng)的研究中發(fā)現(xiàn)，多能干細(xì)胞的分化方向明顯受細(xì)胞培養(yǎng)的局部環(huán)境和誘導(dǎo)細(xì)胞分化的生物因子影響，當(dāng)把多能干細(xì)胞與其他細(xì)胞進(jìn)行同時(shí)培養(yǎng)時(shí)，多向分化潛能細(xì)胞會出現(xiàn)向與其相鄰的細(xì)胞方向分化的現(xiàn)象。研究證明，這種細(xì)胞分化趨向性的出現(xiàn)，是多向分化潛能細(xì)胞被相鄰的其他細(xì)胞“生物誘導(dǎo)”的結(jié)果［13］。盡管其誘導(dǎo)過程的具體機(jī)制尚未十分清楚，但在生物領(lǐng)域這種“誘導(dǎo)”和“被誘導(dǎo)”的情況并不少見。我們知道，腫瘤是具有強(qiáng)大生物活性的細(xì)胞團(tuán)［14］，具有多種不同生物功能的細(xì)胞成分，可以營造和形成有利于腫瘤自身生存發(fā)展的局部和全身的生物環(huán)境，干擾機(jī)體的生理調(diào)控，抵御來源于機(jī)體的各種影響。而機(jī)體在生長發(fā)育完成以后，許多器官和組織（如肝臟、卵巢、各種黏膜和上皮組織等）依然存在許多具有多向分化潛能的細(xì)胞，代謝更新越活躍頻繁的器官組織，這一類的細(xì)胞成分就越多，只是在正常情況下，這些細(xì)胞的生物活動，都在機(jī)體正常的生理調(diào)控之下運(yùn)行，當(dāng)出現(xiàn)錯(cuò)誤時(shí)，也會被機(jī)體的監(jiān)視機(jī)制和修復(fù)機(jī)制所發(fā)現(xiàn)和糾正。胃腸黏膜的基底層細(xì)胞，正是這一類更新代謝非?；钴S而又具有多向分化潛能的細(xì)胞?？梢韵胂?，當(dāng)胃或腸的某個(gè)部位發(fā)生了腫瘤性的改變，腫瘤的巨大生物活性，必然會對其周邊的相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)和影響，使其脫離機(jī)體的正常調(diào)控，向腫瘤細(xì)胞的方向分化發(fā)展，受腫瘤的分子生物學(xué)機(jī)制調(diào)控；而且，腫瘤的這種生物誘導(dǎo)作用的影響，會隨著腫瘤的發(fā)展而不斷強(qiáng)化，甚至超越腫瘤原發(fā)的局部，產(chǎn)生其他部位和全身性的影響。就許多相關(guān)研究的發(fā)現(xiàn)來看，這樣的推斷完全順理成章，而且更符合相關(guān)腫瘤之前難以解釋的許多臨床現(xiàn)象和規(guī)律。大量的事實(shí)證明，腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)性狀與腫瘤的生物活性密切相關(guān)，由此看來，目前僅僅以腫瘤細(xì)胞的分化程度來預(yù)判腫瘤的所謂“惡性程度”是不夠的，腫瘤的生物活性越高、病期越晚、體量越大，腫瘤局部和全身生物誘導(dǎo)和干擾的能力就越強(qiáng)，腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移以及治療后復(fù)發(fā)的概率就越大［15］。腫瘤的細(xì)胞可大量快速地?zé)o序增殖和遷移都是客觀存在的事實(shí)，但我們要做的還有另一件事情，就是進(jìn)一步揭示腫瘤的生物活性誘導(dǎo)作用、發(fā)現(xiàn)它的具體機(jī)制過程和闡明它在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的意義。就治療而言，腫瘤外科的切緣似乎不應(yīng)再僅僅以有無癌細(xì)胞作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，檢測癌周的組織、細(xì)胞是否已經(jīng)存在相關(guān)或與癌組織相似的基因改變，或許更應(yīng)成為未來精準(zhǔn)治療的基本要求。

5 結(jié)語

腫瘤的生物誘導(dǎo)現(xiàn)象再次啟示我們，腫瘤性疾病是在多種因素作用下、以積累性基因病變?yōu)榛A(chǔ)的慢性進(jìn)展性疾??；機(jī)體在疾病過程中生理調(diào)控和自我修復(fù)的失敗是疾病形成和發(fā)展的重要原因；腫瘤是具有多種細(xì)胞成分和復(fù)雜生物活性的結(jié)構(gòu)，腫瘤對機(jī)體的損害并不僅僅在組織和器官層面，機(jī)體代謝和生理調(diào)控紊亂是更基礎(chǔ)性的破壞，其程度與腫瘤的生物活性有關(guān)，營養(yǎng)不良、代謝障礙、免疫功能失調(diào)常常是最直接的臨床證據(jù)；腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移應(yīng)該并不僅僅是“細(xì)胞事件”，分子調(diào)控、生物誘導(dǎo)在其中扮演著重要角色；隨著腫瘤分子生物學(xué)機(jī)制認(rèn)識地不斷拓展，腫瘤治療的理念、模式、方法理應(yīng)進(jìn)行調(diào)整；單一生物醫(yī)學(xué)手段的所謂治療規(guī)范的思維慣性必須打破；外科手段在腫瘤治療中的作用需作重新評價(jià)；腫瘤耐藥機(jī)制和治療分線的思維慣性應(yīng)該進(jìn)行調(diào)整。重視病人整體狀況及生理調(diào)控能力的保護(hù)，多種醫(yī)學(xué)手段有機(jī)整合、科學(xué)序貫，避免醫(yī)源性的過度損害，關(guān)注治療后包括心理干預(yù)、康復(fù)指導(dǎo)、生理性調(diào)控機(jī)制恢復(fù)的全程關(guān)護(hù)和及時(shí)、有效、科學(xué)的后續(xù)干預(yù)，理應(yīng)成為現(xiàn)有醫(yī)學(xué)條件下腫瘤臨床治療的新的規(guī)范化要求。

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［2015-07-19收稿］［2015-08-08修回］［編輯 游雪梅］

R730.1

A

1674-5671（2015）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.01