張堃莫立根鄧騰陳海南張東偉王琳李小陽(yáng)

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科；264000 煙臺(tái)2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院乳腺外科；530021 南寧3廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

循證醫(yī)學(xué)

貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效性和安全性

張堃1，2莫立根1鄧騰1陳海南1張東偉3王琳3李小陽(yáng)3

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科；264000 煙臺(tái)2青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院乳腺外科；530021 南寧3廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）的有效性和安全性。方法 以計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBASE和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)并收集所有相關(guān)臨床研究資料。由兩名研究者分別獨(dú)立檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)，篩選相關(guān)文獻(xiàn)并提取相關(guān)數(shù)據(jù)。采用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。隨機(jī)對(duì)照研究質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的方法。結(jié)果 納入4個(gè)前瞻性臨床研究，共計(jì)1 773例患者，其中試驗(yàn)組891例，對(duì)照組882例。Meta分析結(jié)果顯示：與單純替莫唑胺聯(lián)合放療相比，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的GBM可以提高患者6個(gè)月（RR=0.44，95%CI：0.37～0.52，P＜0.001）和12個(gè)月（RR=0.78，95%CI：0.73～0.84，P＜0.001）的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間，同時(shí)也顯著提高患者12個(gè)月（RR=0.86，95%CI：0.74～0.99，P=0.03）的總生存率，但增加了高血壓?。≧R=3.11，95%CI：2.39～4.06，P＜0.001）、出血（RR=1.85，95%CI：1.50～2.27，P＜0.001）不良反應(yīng)的發(fā)生率，而血管栓塞性疾病、傷口愈合并發(fā)癥、內(nèi)臟穿孔等不良反應(yīng)發(fā)生率比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。不良反應(yīng)經(jīng)治療后均得以緩解。結(jié)論 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的GBM可延長(zhǎng)患者的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間和總生存率，但增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

腦腫瘤；新診斷膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；貝伐單抗；替莫唑胺；同步放療；有效性；安全性；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastomamultiforme，GBM）又稱膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，是起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)最致命的原發(fā)性惡性腫瘤［1］，手術(shù)后復(fù)發(fā)率高，預(yù)后較差。手術(shù)后聯(lián)合替莫唑胺同步放療是目前治療新診斷的GBM的標(biāo)準(zhǔn)方案。雖然該治療方案使新診斷GBM患者生存獲益，但其中位生存期僅為14.6個(gè)月，5年生存率僅為9.8%［2，3］，療效不盡如人意。相關(guān)研究表明［4］，GBM可分泌大量血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），VEGF與GBM血管的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，因此，VEGF成為治療GBM的重要靶點(diǎn)。貝伐單抗作為一種抗血管生成的藥物，2009年已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤［5］，但治療新診斷的GBM是否同樣獲益尚處于探索階段。本文擬采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法評(píng)價(jià)貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的GBM的療效及安全性，為新診斷的GBM的臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 前瞻性臨床研究，發(fā)表語(yǔ)種不限。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的研究，保留病例數(shù)最大、數(shù)據(jù)最全的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 ⑴年齡大于18歲；⑵接受手術(shù)治療；⑶術(shù)后病理組織學(xué)明確診斷為原發(fā)性GBM患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合WHO關(guān)于腦膠質(zhì)瘤分級(jí)的診斷要求；⑷生活質(zhì)量Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥60分。1.1.3 干預(yù)措施 貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療。1.1.4 觀察指標(biāo) 總生存率（OS）、無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

⑴影像學(xué)資料提示近期有顱內(nèi)出血征象者、有嚴(yán)重的心肺功能障礙者、嚴(yán)重肝腎功能損害者、嚴(yán)重血液系統(tǒng)及消化系統(tǒng)疾病者、嚴(yán)重感染及營(yíng)養(yǎng)不良者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重精神及神經(jīng)疾病者；⑵未提供生存數(shù)據(jù)或生存數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane圖書(shū)館、EMBASE和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2015年2月。中文檢索詞為“腦膠質(zhì)瘤”、“腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤”、“貝伐單抗”。英文檢索詞為“glioma”、“glioblastoma”、“spongioblastoma”、“spongiocytoma”、“Malignant glioma”、“bevacizumab”。同時(shí)結(jié)合各數(shù)據(jù)庫(kù)的主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。

1.4 資料提取

由2名研究者分別閱讀所檢索文獻(xiàn)的題目和摘要，并排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，爾后閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，對(duì)有分歧難以確定的試驗(yàn)通過(guò)第3位研究者決定是否納入。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立進(jìn)行，如遇不同意見(jiàn)則討論解決或咨詢第3位評(píng)價(jià)者。對(duì)于偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)（5.1.0版）中隨機(jī)對(duì)照研究（RCT）的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，具體內(nèi)容為：⑴隨機(jī)分配方法；⑵分配隱藏；⑶是否采用盲法；⑷結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑸無(wú)選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑹無(wú)其他偏倚來(lái)源。根據(jù)以上6條采用“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）為療效分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均以95%CI表示。各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。如I2≤50%，則各研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型分析；若I2＞50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，可采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若異質(zhì)性過(guò)大無(wú)法合并則放棄Meta分析，只做一般的統(tǒng)計(jì)描述。

2 結(jié)果

2．1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入4篇英文文獻(xiàn)［6～9］，其中2篇RCT［7，8］，1篇前瞻性隊(duì)列研究［6］和1篇無(wú)對(duì)照組的觀察性研究［9］。共計(jì)1 773例患者，其中試驗(yàn)組891例，對(duì)照組882例。各納入研究的試驗(yàn)組治療方案為貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療，對(duì)照組的治療方案為安慰劑聯(lián)合替莫唑胺同步放療。納入研究的基本特征見(jiàn)表1、表2。

表1 納入研究的基本特征（n）

表2 納入研究的具體干預(yù)措施

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane推薦的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)條目，納入的2篇隨機(jī)對(duì)照研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)低。見(jiàn)表3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總生存率 1篇前瞻性隊(duì)列研究［8］和2個(gè)RCT［9，10］比較了貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療與替莫唑胺同步放療6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的OS。試驗(yàn)組840例，對(duì)照組882例，共計(jì)1 722例。結(jié)果顯示，兩組患者6個(gè)月（RR=0.69，95%CI：0.42～1.13，P=0.14）、24個(gè)月（RR=1.01，95%CI：0.91～1.13，P=0.81）OS比較的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但兩組患者12個(gè)月（I2=6%，RR=0.86，95%CI：0.74～0.99，P=0.03）OS比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示貝伐單抗可以有效提高新診斷的GBM患者12個(gè)月的OS。見(jiàn)圖1。

表3 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)估

圖1 兩組患者總生存率的M eta分析結(jié)果

2.3.2 無(wú)疾病進(jìn)展生存期 1篇前瞻性隊(duì)列研究［6］和2個(gè)RCT［7，8］比較了貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療與替莫唑胺同步放療6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的PFS。試驗(yàn)組839例，對(duì)照組882例，共計(jì)1 721例患者。結(jié)果顯示，兩組患者6個(gè)月（RR=0.44，95%CI：0.37～0.52，P＜0.001）、12個(gè)月（RR=0.78，95%CI：0.73～0.84，P＜0.001）PFS比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示試驗(yàn)組治療方案可以有效提高新診斷的GBM患者6個(gè)月、12個(gè)月的PFS。但兩組患者24個(gè)月（RR=1.01，95%CI：0.96～1.07，P=0.60）PFS比較的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3 不良反應(yīng) 2個(gè)RCT［7，8］比較了貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療與替莫唑胺同步放療引起的高血壓病、血管栓塞性疾病、術(shù)后傷口愈合并發(fā)癥、出血、內(nèi)臟穿孔和蛋白尿、疲勞、惡心嘔吐及免疫力低下等其他不良反應(yīng)，試驗(yàn)組764例，對(duì)照組750例，共1514例患者。結(jié)果顯示，兩組患者高血壓病發(fā)生率（RR=3.11，95%CI：2.39～4.06，P＜0.001）、出血發(fā)生率（RR=1.85，95%CI：1.50～2.27，P＜0.001）比較的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組患者高血壓病、出血的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療組患者的蛋白尿、疲勞、惡心嘔吐及免疫力低下等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率亦顯著增高（RR=1.74，95%CI：1.46～2.08，P＜0.001）。而兩組患者血管栓塞性疾?。≧R=1.25，95%CI：0.91～1.71，P=0.17）、傷口愈合并發(fā)癥（RR=1.55，95%CI：0.92～2.61，P=0.10）、內(nèi)臟穿孔（RR=2.94，95%CI：0.80～10.82，P=0.11）發(fā)生率比較的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

GBM具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高、治愈率低的特點(diǎn)，目前仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔以放療和化療。盡管近年來(lái)影像學(xué)和顯微外科設(shè)備不斷更新，顯微外科手術(shù)配合神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中B超、術(shù)中MRI、術(shù)中熒光實(shí)時(shí)導(dǎo)航等技術(shù)廣泛應(yīng)用于GBM切除術(shù)，但腫瘤全切除率仍然不理想，術(shù)后患者5年生存率小于5%。其原因與GBM呈侵襲性生長(zhǎng)、缺乏包膜、與正常腦組織分界不清密切相關(guān)。Stupp等［2，3］發(fā)現(xiàn)，與GBM術(shù)后單純放射治療相比，術(shù)后替莫唑胺同步放化療加輔助化療的GBM患者5年生存率從1.4%提高到9.8%。該方案也是目前新診斷的GBM治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。然而患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案治療后5年生存率仍然小于10%，預(yù)后依然較差。因此如何對(duì)GBM手術(shù)、放療和化療等治療模式進(jìn)行挖掘和優(yōu)化，進(jìn)一步提高患者生存率、改善其預(yù)后仍是廣大醫(yī)務(wù)工作者積極探索的重大課題。

隨著GBM治療研究的不斷深入，分子靶向生物治療成為當(dāng)前腫瘤治療研究的熱點(diǎn)。GBM和大部分神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤一樣，其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)依賴于血管自身的不斷生成和血管所提供的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。GBM可分泌大量VEGF，這些生長(zhǎng)因子結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞上的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體，促進(jìn)新血管的生成，是治療GBM的重要靶點(diǎn)。

近年，國(guó)外已開(kāi)展貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM的臨床研究［11，12］。研究表明貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM不僅延長(zhǎng)患者OS及PFS，同時(shí)還提高了患者的生活質(zhì)量?；谝陨吓R床研究結(jié)果，美國(guó)FDA于2009年5月9日首次批準(zhǔn)貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM。但對(duì)于新診斷的GBM的治療貝伐單抗是否同樣有效？2011年Lai等［6］開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、開(kāi)放、前瞻性Ⅱ期臨床研究，評(píng)估貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療70例初診為腦GBM患者的療效，對(duì)照組為110例使用替莫唑胺同步放療的初診患者，結(jié)果顯示貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的GBM，中位生存期為19.6個(gè)月，PFS為13.6個(gè)月，對(duì)照組的中位生存期和PFS分別為21.2個(gè)月和7.6個(gè)月。提示雖然貝伐單抗能夠延長(zhǎng)患者的PFS，但并不能改善患者的總生存期，其不良反應(yīng)也增多。Narayana等［9］以貝伐單抗治療新診斷的GBM，結(jié)果顯示中位生存期為23個(gè)月，PFS為13個(gè)月，同樣提示貝伐單抗可有效延長(zhǎng)GBM患者的PFS，而對(duì)生存期的延長(zhǎng)無(wú)明顯作用。上述研究結(jié)果均提示貝伐單抗治療新診斷的GBM仍然存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果表明，與單純替莫唑胺聯(lián)合放療治療新診斷的GBM相比，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療可以有效提高新診斷的GBM患者6個(gè)月、12個(gè)月的PFS和12個(gè)月的OS，而對(duì)6個(gè)月、24個(gè)月的OS則無(wú)明顯延長(zhǎng)作用。

貝伐單抗作為一種分子靶向藥物，有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括疲勞無(wú)力（45%）、高血壓?。?2%～34%）、蛋白尿（4%～36%）、鼻出血（19%～35%）、高凝狀態(tài)或靜脈血栓栓塞癥（8%～21%）以及腦溢血、腎病綜合征、胃腸穿孔、動(dòng)脈血栓栓塞、腦缺血等少見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)［13］。但這些不良反應(yīng)可以通過(guò)減少劑量或停藥緩解或消除。本研究納入的4項(xiàng)研究［6～9］表明，應(yīng)用貝伐單抗的嚴(yán)重不良反應(yīng)（Grade≥3）主要表現(xiàn)為高血壓病和出血，但經(jīng)治療后均得以緩解。2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)［7，8］表明應(yīng)用貝伐單抗發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率均大于對(duì)照組，其中一項(xiàng)研究［8］表明在貝伐單抗同步放療期間，中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但均未出現(xiàn)感染。而在貝伐單抗化療維持階段，血管栓塞性疾病和高血壓病的發(fā)生率最高，分別為4.2%和7.7%。其他不良反應(yīng)包括疲勞、皮膚黏膜及內(nèi)臟出血、血小板減少、蛋白尿、傷口愈合不良和胃腸穿孔等，但均經(jīng)治療后得到改善。

綜上，貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺同步放療治療新診斷的GBM可延長(zhǎng)患者6個(gè)月、12個(gè)月的無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間及12個(gè)月的總生存率。高血壓病、出血等不良反應(yīng)增加，但可耐受，在使用貝伐單抗的過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。由于本研究存在納入文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量方面的局限性，貝伐單抗是否同樣能使新診斷的GBM患者生存獲益，尚需在今后的研究中進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻性Ⅲ期臨床研究，以得出更為可靠的結(jié)論指導(dǎo)臨床。

［1］ Zhan g W，Q i u X G，C h e n B S，et a l.A n t i an gi o g e n i c t h e r a py w i t h bev a c i zu m a b i n r ec u rr e n tm a l ig nan t g l i om a s：ana lys i s of t h e r espo n se an d co r e p a t h w a y a be rr a t i o n s［J］.C h i n M ed J（E n g l），2009，122（11）：1250-1254.

［2］ S t u pp R，Ma so n W P，v an de n B e n t M J，et a l.Ra d i ot h e r a py pl u s co ncom i t an t an d a dj u v an t temo z olom i de fo r g l i obl a stom a［J］.N E n g l J M ed，2005，352（10）：987-996.

［3］ S t u pp R，H e gi M E，Ma so n W P，et a l.E ffects of r a d i ot h e r a py w i t h co n com i t an t an d a dj u v an t temo z olom i de ve r s u s r a d i ot h e r a py a lo n e o n s u r v i v a l i n g l i obl a stom a i n a r an dom i sed p ha seⅢ st u dy：5-ye a r ana lys i s of t h e EO R TC-N CIC t ri a l［J］.L an cet O n coly，2009，10（5）：459-466.

［4］ L i u Y，Zh o u Y，Zhan g X S，et a l.E xp r ess i o n of VEGF an d MMP-9 an d MR I i m a gi n g c han g es i n ce r eb r a l g l i om a［J］.O n col Lett，2011，2（6）：1171-1175.

［5］ C o h e n MH，S h e n YL，K ee g an P，et a l.F D A d r u g a pp r ov a l s u mm a r y：bev a c i zu m a b（A v a st i n）a s t r e a tme n t of r ec u rr e n t g l i obl a stom a m u lt ifo r me［J］.T h e O n colo gi st，2009，14（11）：1131-1138.

［6］ L a i A，T r an A，Ng h i emp hu P L，et a l.Pha seⅡst u dy of bev a c i zu m a b pl u s temo z olom i de d u ri n g an d a fte r r a d i a t i o n t h e r a py fo r p a t i e n ts w i t h n ew ly d i a g n osed g l i obl a stom a m u lt i fo r me［J］.J C l i n O n col，2011，29（2）：142-148.

［7］ C h i n ot O L，W i ck W，Ma so n W，et a l.B ev a c i zu m a b pl u s r a d i ot h e r a pytemo z olom i de fo r n ewly d i a g n osed g l i obl a stom a［J］.N E n g l J M ed，2014，370（8）：709-722.

［8］ Gi lbe r t MR，D ig na m JJ，Ar mst r o n g T S，et a l.A r an dom i z ed t ri a l of bev a c i zu m a b fo r n ewly d i a g n osed g l i obl a stom a［J］.N E n g l J M ed，2014，370（8）：699-708.

［9］ N a r a y ana A，Gr u be r D，K unna kk a t S，et a l.A cl i n i c a l t ri a l of bev ac i zu m a b，temo z olom i de，an d r a d i a t i o n fo r n ewly d i a g n osed g l i obl a s-tom a［J］.J N e u r os u rg，2012，116（2）：341-345.

［10］ Hu r w i t z H，F(xiàn) e h r e n b a c h e r L，N ovot n y W，et a l.B ev a c i zu m a b pl u s iri n otec an，fl u o r o u r a c i l，an d le u covo ri n fo r met a st a t i c colo r ect a l c ance r［J］.N E n g l J M ed，2004，350（23）：2335-2342.

［11］Fri edm an H S，P r a dos M D，We n P Y，et a l.B ev a c i zu m a b a lo n e an d i n comb i na t i o n w i t h iri n otec an i n r ec u rr e n t g l i obl a stom a［J］.J C l i n O n col，2009，27（28）：4733-4740.

［12］K r e i sl T N，K i m L，M oo r e K，et a l.Pha se II t ri a l of s i n g le-a g e n t bev ac i zu m a b followed by bev a c i zu m a b pl u s iri n otec an a t t u mo r p r o gr ess i o n i n r ec u rr e n t g l i obl a stom a［J］.J C l i n O n col，2009；27（5）：740-745.

［13］Ar mst r o n g T S，We n P Y，Gi lbe r t MR，et a l.Mana g eme n t of t r e a tme n ta ssoc i a ted tox i c i tes of an t i-an gi o g e n i c t h e r a py i n p a t i e n ts w i t h b r a i n t u mo r s［J］.N e u r o O n col，2012，14（10）：1203-1214.

［2015-05-25收稿］［2015-07-25修回］［編輯 阮萃才］

Efficacy and safety of Bevacizumab combined w ith radiotherapy-temozolom ide to treat new ly diagnosed glioblastom a

ZHANG Kun1，2，MO Ligen1，DENG Teng1，CHEN Hainan1，ZHENG Dongwei3，WANG Lin3，LIXiaoyang3（1Department of Neurosurgery，Affiliated Tumor Hospitalof GuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China；2Yantai Yuhuangding Hospital，Affiliated Medical CollegeofQindaoUniversity，Yantai264000，P.R.China；3Graduate schoolofGuangxiMedical University，Nanning 530021，P.R.China）Corresponding author：MO Ligen.E-mail：ligenmo@163.com

Objective To assess the efficacy and safety of Bevacizumab combined with Radiotherapy-Temozolomide to treat newly diagnosed glioblastoma.M ethods PubMed，The Cochrane Library，EMBASE，and theWanfang Databasewere systematically searched for relevant clinical studies.Two researchers assessed trial quality according to the Cochrane Manual and extracted data independently. Datawere analyzed using RevMan 5.3.Result Four prospective clinical trials，including two randomized controlled trials，were included in the review；these trials involved 891 patientswho received Bevacizumab combined with radiotherapy-temozolomide and 882 control patients who received radiotherapy-temozolomide.Meta-analysis indicated that combination therapy was associated with significantly higher 6-month progression-free survival（PFS；RR 0.44，95%CI 0.37-0.52，P＜0.001），12-month PFS（RR 0.78，95%CI 0.73-0.84，P＜0.001）and 12-month overall survival（RR 0.86，95%CI 0.74-0.99，P=0.03）.At the same time，combination therapy was associatedwith significantly higher incidence of hypertension（RR 3.11，95%CI 2.39-4.06，P＜0.001）and bleeding（RR 1.85，95%CI 1.50-2.27，P＜0.001）.Incidence of vascular thrombus diseases，wound-healing complications and internal organ perforation was similar for the two therapies.All treatment-related adverseeventswereeasily resolved.Conclusions Bevacizumab combinedwith radiotherapy-temozolomide can prolong progression-free and overall survival in patients with newly diagnosed glioblastoma，but it increases the risk of some adverse reactions.

Brain neoplasms；Newly diagnosed glioblastoma；Bevacizumab；Temozolomide；Concurrent radiotherapy；Efficacy；Safety；Systematic Review

R739.41

A

1674-5671（2015）04-06

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.10

廣西科學(xué)研究與技術(shù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃資助項(xiàng)目（桂科攻14124004-2-16）

莫立根。E-mail：ligenmo@163.com