楊華蓉 劉生剛

【摘要】

目的：評(píng)估貝那普利治療膿毒癥急性腎功能不全的療效與安全性。方法：將62例膿毒癥合并急性腎功能不全的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組28例，對(duì)照組34例，治療組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用貝那普利20mg/天，觀察第1、3、7天患者血肌酐、血清胱抑素C和APACHEⅡ評(píng)分的影響。結(jié)果：觀察7天后，治療組血肌酐值168.1±24.5μmol/L，對(duì)照組182.7±30.6μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）;治療組血清胱抑素C水平1.65±0.45mg/L，對(duì)組組1.80±0.30mg/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。第7天兩組APACHEⅡ評(píng)分方面，對(duì)照組22.1±5.9分，治療組18.9±6.8分，治療組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。結(jié)論：研究結(jié)果顯示貝那普利治療膿毒癥急性腎功能不全可以改善腎功能指標(biāo)，可能改善臨床預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 貝那普利;膿毒癥;腎功能不全

【abstract】

effect of benazepril for acute kidney injury in patients with sepsis

Objective： To evaluate the efficacy and safety of benazepril in acute kidney injury in patients with sepsis.Methods： 62 patients with sepsis and acute renal insufficiency were randomly divided into the treatment group of 28 cases， 34 cases in the control group， based in the treatment group were treated with benazepril 20mg/ day， observed the effect of 1， 3， 7 days of serum creatinine， serum cystatin C and APACHE II score.Results： after 7 days，in treatment group， blood creatinine values were 168.1 + 24.5 mol/L， the control group were 182.7 + 30.6 mol/L， there was significant difference between two groups （P < 0.05）; serum levels of cystatin C were 1.65 + 0.45mg/L in treatment group， 1.80 + 0.30mg/L for control group， there was significant difference between two groups （P < 0.05）. For APACHE II score， the control group were 22.1 + 5.9， 18.9 + 6.8 in treatment group， the treatment group was lower than that in control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion： the results showed that the benazepril treatment of sepsis with acute renal insufficiency can improve the indexes of renal function， may improve clinical prognosis.

[key words] benazepril， sepsis， acute kidney injury

前言

膿毒血癥是常見的危急重癥之一，是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS），臨床上證實(shí)有細(xì)菌存在或有高度可疑感染灶^[1]。全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重階段會(huì)發(fā)生全身多器官功能障礙，其中腎臟是最早受損害多器官之一。有研究顯示約三分之二的的患者會(huì)發(fā)生急性腎功能損害。合并腎功能損害者預(yù)后差，其病死率升高^[2]。血管緊張轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)慢性腎功能、糖尿病腎病、高血壓腎病能延緩腎功能減退，其作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)同^[3，4]。但在危急重癥中的應(yīng)用目前報(bào)道較少，故本研究探討貝那普利在膿毒癥引起的急性腎功能衰竭的應(yīng)用，觀察對(duì)腎功能的影響。

1材料與方法

1.1病例來源

選擇2012-2014年在我院危急重癥科的膿毒癥患者62例，其納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20-60歲;②符合膿毒癥的診斷參考2012年《拯救膿毒癥患者行動(dòng)：嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》^[5];排除標(biāo)準(zhǔn)：原有有慢性腎功能障礙需透析者或血鉀大于6.5 mmol/L不能糾正者;②雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或只有單側(cè)腎 臟而腎動(dòng)脈狹窄的患者;③血壓≥180/mmHg或≤90/60mmHg藥物不糾正者;④嚴(yán)重免疫功能低下患者或近期進(jìn)行化療或使用免疫抑制劑患者;⑤使用造影劑或腎毒性藥物引起腎損傷患者;⑥貝那普利過敏患者。所有患者得到知情同意后確立為研究對(duì)象。

1.2分組方式

納入患者采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為兩組，治療組28例，其中男性16例，女性12例，有高血壓病史者2例，糖尿病者3例;對(duì)照組34例，其中男性19例，女性15例，有高血壓病史3例，糖尿病者5例，兩組基線資料血肌酐、血清胱抑素C、APACHEⅡ評(píng)分方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

1.3治療方法

兩組患者按照《拯救膿毒癥患者行動(dòng)：嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》進(jìn)行綜合治療，治療組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用貝那普利20mg/天，不能口服者經(jīng)胃管注入，7天為一個(gè)療程。對(duì)照組只采用標(biāo)準(zhǔn)治療。

1.4觀察與隨訪

觀察指標(biāo)為血清肌酐、血清胱抑素C、尿量和APACHEⅡ評(píng)分。分別于治療前、治療后1、3、7天測(cè)量。使用OlympusAU5400全自動(dòng)生化生化儀，肌酐使用beckman公司生產(chǎn)的苦味酸試劑盒，血清胱抑素使用olympus公司生產(chǎn)的半胱氨酸蛋白酶抑制劑C透視比濁檢測(cè)試劑盒。記錄患者24小時(shí)尿量，采用ml/h。詳細(xì)記錄患者病情變化，病根據(jù)相關(guān)檢查每天對(duì)患者的病情進(jìn)行急性生理功能評(píng)估和慢性健康狀況評(píng)估評(píng)分系統(tǒng)2評(píng)分。

1.5統(tǒng)計(jì)方法

組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，分類資料采用卡方檢查，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS16.0版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.結(jié)果

2.1治療后兩組血清肌酐水平比較

治療第一天后比較兩組血清肌酐值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），治療第三天后比較兩組血清肌酐值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），治療第七天后比較兩組血清肌酐值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05），治療組血清肌酐值較對(duì)照組低（見表-1）。

表-1 兩組患者血清肌酐值水平比較

組別

治療前（umol/L）

第一天（μmol/L）

第三天（μmol/L）

第七天（μmol/L）

治療組（n=28）

198.2±34.2

191.2±42.1

188.3±39.4

168.1±24.5

對(duì)照組（n=34）

189.5±21.3

190.2±39.8

187.2±34.5

182.7±30.6

p值

0.75

0.83

0.31

0.042

2.2治療前后兩組血清胱抑素C濃度比較

治療第一天后比較兩組血清胱抑素C值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），治療第三天后比較兩組血清胱抑素C值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），治療第七天后比較兩組血清胱抑素C值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05），治療組血清胱抑素C值較對(duì)照組低（見表-2）。

表-2 兩組患者血清胱抑素C水平比較

組別

治療前（mg/L）

第一天（mg/L）

第三天（mg/L）

第七天（mg/L）

治療組（n=28）

2.06±0.54

1.91±0.42

1.78±0.39

1.65±0.45

對(duì)照組（n=34）

1.98±0.21

2.12±0.38

1.81±0.34

1.80±0.30

p值

0.52

0.31

0.09

0.03

2.3急性生理功能和慢性病健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）比較

第七天兩組APACHEⅡ評(píng)分方面，對(duì)照組22.1±5.9分，治療組18.9±6.8分，治療組較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.041）。第一天和第三天兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

3討論

膿毒癥是臨床較常見的急重癥之一，約占急重癥住院的10%^[6]。膿毒癥也是臨床研究的重點(diǎn)、熱點(diǎn)問題。進(jìn)年來雖然在合適的抗感染藥物、維持血流動(dòng)力學(xué)、機(jī)械通氣和改善組織輸氧治療等措施下，其病死率有所下降。但急性腎功能衰竭仍是影響預(yù)后的重要因素，保護(hù)腎功能、減少腎損害對(duì)于降低其病死率非常重要。從病理生理的角度分析，膿毒癥發(fā)生時(shí)，器官灌注不足，組織缺氧，激活神經(jīng)體液因子，其中RASS系統(tǒng)起著重要作用。RASS系統(tǒng)過度激活，產(chǎn)生過多的血管緊張素Ⅱ，導(dǎo)致血管進(jìn)一步收縮，加速腎功能惡化。此外還有炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，增加微血管通透性及微血栓形成，損害腎臟微血管系統(tǒng)，從而進(jìn)一步加重腎功能損害。貝那普利的藥代動(dòng)力學(xué)很少受年齡和輕、中度腎功能不全及腎病綜合癥的影響，即使是晚期的腎臟病，貝那普利和貝那普利拉仍可從血漿中消除，此時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與重度腎功能衰竭相似。非腎清除可代償腎清除的不足。故在腎功能不全的患者中使用貝那普利，特別是肌酐>265.2μmol/L的患者不僅不影響腎功能，還能明顯改善腎功能[7，8]。

本研究在根據(jù)膿毒癥治療指南的基礎(chǔ)上，對(duì)發(fā)生腎功能不全的患者加用貝那普利，結(jié)果顯示治療7天后，在降低肌酐、血清胱抑素C方面由于對(duì)照組，但在治療的早期與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床指標(biāo)方面，治療7天后急性生理功能和慢性病健康狀況評(píng)分也較對(duì)照組改善明顯，研究結(jié)果顯示貝那普利治療膿毒癥急性腎功能不全可以改善腎功能指標(biāo)，可能改善臨床預(yù)后。為了盡早發(fā)現(xiàn)腎損傷，探討貝那普利對(duì)輕微腎損傷是否有保護(hù)作用，我們選擇了血清胱抑素C，即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白c，機(jī)體內(nèi)幾乎所有有核細(xì)胞均可產(chǎn)生， 且產(chǎn)生速率恒定，可自由透過腎小球?yàn)V過膜，絕大部分被腎小管重吸收降解，不容易受到年齡、性別、藥物、飲食等因素的干擾。血循環(huán)中胱抑素C的濃度主要由腎小球率過濾決定，其靈敏度、特異性較高，而且檢測(cè)方便，明顯優(yōu)于血清尿素氮、肌酐。結(jié)果顯示第7天干預(yù)組血清胱抑素C值較常規(guī)組低，這也表明ACEI貝那普利也能減少輕微腎損傷的發(fā)生，能較好地保護(hù)腎功能。臨床其他研究也發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療多器官功能不全時(shí)，能降低近期和遠(yuǎn)期病死率。安全性方面，過去認(rèn)為血肌酐大于265.2μmol/L認(rèn)為是使用ACEI類藥物的禁忌癥，但有研究認(rèn)為ACEI類藥物的腎臟保護(hù)作用與基礎(chǔ)腎功能無關(guān)，不增加主要不良事件發(fā)生率^[8]。本研究對(duì)膿毒癥患者使用貝那普利后，血清肌酐和血清胱抑素C減少，同時(shí)反映病情嚴(yán)重程度的APACHE II評(píng)分也降低，表明貝那普利對(duì)膿毒癥患者腎功能有一定的保護(hù)作用并能改善整體病情，也說明貝那普利對(duì)膿毒癥患者保護(hù)腎功能與基礎(chǔ)腎功能無關(guān)。

本研究隨訪時(shí)間較短，未觀察臨床終點(diǎn)指標(biāo)，如死亡率，貝那普利長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。近來有研究提示膿毒癥患者出院后會(huì)遺留生理功能、神經(jīng)認(rèn)知功能障礙。本研究未能觀察到這些方面的數(shù)據(jù)。此外本研究樣本量較小，可能受到選擇性偏倚影響，雖然采用了數(shù)字表隨機(jī)方法，但臨床指標(biāo)評(píng)估方面未采用盲法，其APACHEII評(píng)分可能受到測(cè)量偏倚的影響。綜上所訴，貝拉普利治療膿毒癥所致急性腎功能不全，可能改善短期腎功能指標(biāo)，可能改善臨床預(yù)后，但還需要大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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