林賽娟 田國剛 姚歡琦 田 毅 王穎林 董盛龍 王召燕 朱少飛

(?？谑腥嗣襻t(yī)院麻醉科，海南 ?？?570208)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)易發(fā)生腦動(dòng)脈痙攣，甚至造成腦血管破裂，是其最危險(xiǎn)的手術(shù)并發(fā)癥，同時(shí)因?yàn)槭中g(shù)牽拉、壓迫或止血等常導(dǎo)致不同程度的腦組織損傷。右美托咪定作為一種新型α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有抑制交感神經(jīng)興奮達(dá)到鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛等的效果，且可負(fù)反饋調(diào)節(jié)兒茶酚胺釋放以控制血壓〔1〕。也有研究證實(shí)其可能對腦海馬部有保護(hù)功能〔2〕。在動(dòng)物體內(nèi)的短暫性腦局部缺血實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)其有防止局部缺血性腦神經(jīng)損傷的作用〔3〕。有研究〔4〕提示其可能成為神經(jīng)外科手術(shù)中重要的麻醉輔助藥物。本研究旨在進(jìn)一步探討顱內(nèi)動(dòng)脈瘤患者手術(shù)中右美托咪定的生物學(xué)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月至2014年6月我院全身麻醉下行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)的60例患者，男33例，女27例，平均年齡(56.6±10.5)歲，均為美國麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)Ⅰ～Ⅱ級，納入患者術(shù)前均神志清楚，生化、心肺功能等檢查基本正常，對有認(rèn)知功能障礙或精神類疾病、心腦血管疾病、使用鎮(zhèn)靜藥或抗交感藥物的患者予以排除，所有患者均無麻醉藥物過敏史，并將在術(shù)中發(fā)生破裂大出血的患者排除。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組各30例，研究組在麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定，對照組同期給予等量生理鹽水。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量等基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。所有患者均簽署手術(shù)和麻醉知情同意書，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意。

1.2 麻醉方式 患者常規(guī)開放靜脈通路后心電監(jiān)護(hù)(S/5多功能監(jiān)測儀，Datex-Ohmeda公司，芬蘭;BIS VISTA，Aspect公司，美國)、面罩吸氧，并留置中心靜脈導(dǎo)管，麻醉機(jī)為Drager Primus(Drager公司，德國)。研究組在麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定(批號:12061234，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)1.0μg/kg泵注，15 min內(nèi)注入完畢，輸注結(jié)束后依次給予咪達(dá)唑侖0.1 mg/kg、丙泊酚 2 mg/kg、芬太尼 6 μg/kg、順阿曲庫銨0.15 mg/kg以麻醉誘導(dǎo)，同時(shí)插入氣管導(dǎo)管，并注意控制患者呼吸，麻醉維持則持續(xù)給予泵注瑞芬太尼0．15μg·kg-1·min-1和七氟醚吸入，并間斷靜脈注順阿曲庫銨。對照組誘導(dǎo)前給予與右美托咪定等量的生理鹽水靜脈泵注，其余麻醉誘導(dǎo)及維持方法均同研究組。采用JYH-ICP型顱內(nèi)壓無創(chuàng)綜合檢測分析儀和MicroMaxx便攜式經(jīng)顱多普勒超聲儀檢測患者顱內(nèi)壓(ICP)及腦血流量(CBF)，采用i-STAT便攜式血?dú)夥治鰞x測定動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)、頸內(nèi)靜脈血氧飽和度(SjvO2)、動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和頸內(nèi)靜脈血氧分壓(PjvO2)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測定髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)(試劑盒由美國RD公司提供)、S100β(試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在入室時(shí)(T0)、全身麻醉后(T1)、手術(shù)開始時(shí)(T2)、阻斷供瘤動(dòng)脈時(shí)(T3)、阻斷顱內(nèi)動(dòng)脈瘤時(shí)(T4)、恢復(fù)供瘤動(dòng)脈時(shí)(T5)及手術(shù)結(jié)束時(shí)(T6)記錄兩組患者的心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)、顱內(nèi)壓(ICP)和腦血流量(CBF)。并分別記錄兩組患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)間和Steward評分情況，滿分為6分，其中4分以上患者可離開復(fù)蘇室。并在各時(shí)刻根據(jù)FICK公式計(jì)算出動(dòng)脈-頸內(nèi)靜脈球部血氧差〔D(a-jv)O2〕和腦氧攝取率(CEO2)。于 T0、T6、6 h(T7)、12 h(T8)和 24 h(T9)測定患者血清MBP、NSE和S100β水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11．5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以x±s表示，采用方差分析、t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)方法，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者HR、MAP、ICP和CBF比較 研究組中有2例患者HR下降至40次/min以下，在給予阿托品對癥處理后恢復(fù)正常。兩組患者T0時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，研究組在T1～T6時(shí)間點(diǎn)的HR和MAP均較T0時(shí)間點(diǎn)有顯著性降低(P＜0．05)，且與對照組的T1～T6時(shí)間點(diǎn)比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0．05);進(jìn)一步監(jiān)測發(fā)現(xiàn)研究組的T1和T4時(shí)間點(diǎn)ICP和CBF均明顯低于對照組(P＜0．05)，兩組T0時(shí)間點(diǎn)的ICP和CBF比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)。見表1。

2.2 兩組患者的復(fù)蘇情況比較 研究組的自主呼吸恢復(fù)時(shí)間〔(7．11 ±1．09)h〕顯著短于對照組〔(9．10 ±1．35)h〕(P=0．000，t=6．282);同時(shí)，研究組的 Steward 評分為(5．38 ±0．34)，明顯高于對照組的(4．02 ±0．30)(P=0．000，t=16．428)。

2.3 兩組患者D(a-jv)O2和CERO2水平比較 研究組T2和T3時(shí)間點(diǎn)的D(a-jv)O2和CERO2水平均明顯低于T1時(shí)間點(diǎn)，且同一時(shí)間點(diǎn)比較均低于對照組(P＜0．05)，兩組患者T0和T1時(shí)間點(diǎn)的腦氧代謝水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。見表2。

2.4 兩組患者M(jìn)BP、NSE和S100β水平比較 兩組患者T0和T6時(shí)間點(diǎn)的各腦損傷相關(guān)指標(biāo)分別比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，研究組T9時(shí)間點(diǎn)的MBP和NSE血清水平均明顯低于對照組T6～T8時(shí)間點(diǎn)，且T7～T9時(shí)間點(diǎn)的S100β水平均明顯低于對照組T6時(shí)間點(diǎn)(P＜0．05)。見表3。

表1 兩組患者的血流動(dòng)力學(xué)情況比較(x ± s，n=30)

表2 兩組患者的腦氧代謝情況比較(x ± s，n=30)

表3 兩組患者的腦損傷情況比較(x ± s，n=30)

3 討論

右美托咪定通過對神經(jīng)節(jié)突觸前膜上的a2腎上腺素能受體激活，進(jìn)而負(fù)反饋抑制節(jié)前神經(jīng)腎上腺素的釋放，發(fā)揮其抗交感神經(jīng)興奮的生物學(xué)作用，另外可通過對神經(jīng)節(jié)突觸后膜上的β2腎上腺素能受體激活，進(jìn)而起到抑制節(jié)后神經(jīng)釋放去甲腎上腺素的作用以降低交感神經(jīng)興奮〔5〕。國外已有相關(guān)研究證實(shí)，右美托咪定可明顯減弱顱內(nèi)腫瘤手術(shù)插管等有害刺激，并有維持心血管穩(wěn)定、減少腦血流和顯著提高麻醉后恢復(fù)的功能〔6〕。本研究進(jìn)一步證實(shí)了右美托咪定在全麻過程中具有降低心血管壓力和維持心血管穩(wěn)定的作用。目前對于早期腦低氧狀態(tài)的監(jiān)測指標(biāo)主要是CBF和ICP。本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能較好地調(diào)節(jié)腦部血供和供氧平衡狀態(tài)，尤其在插管全身麻醉后和阻斷顱內(nèi)動(dòng)脈瘤時(shí)較對照組基本無強(qiáng)烈CBF和ICP的參數(shù)波動(dòng)，進(jìn)一步提示了其對減少腦血流和維持腦氧供需的重要保護(hù)功能。另外，本研究也進(jìn)一步說明了右美托咪定良好的鎮(zhèn)靜功能，促進(jìn)了患者的較快復(fù)蘇。右美托咪定腦保護(hù)功能的可能機(jī)制主要有兩點(diǎn):(1)通過增加bcl-2和mdm-2的表達(dá)，進(jìn)而降低腦缺血時(shí)線粒體膜通透性;(2)減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放〔7〕。目前用于評價(jià)腦氧代謝的重要指標(biāo)是D(a-jv)O2、CERO2和SjvO2，均可較有效地評估全腦血流代謝情況〔8〕。其中D(a-jv)O2和CERO2水平降低均提示了腦氧供充足或腦血流灌注改善〔9〕。本研究發(fā)現(xiàn)，給予右美托咪定的患者在手術(shù)開始和阻斷供瘤動(dòng)脈時(shí)能較好增加和維持腦氧供和腦灌注，進(jìn)而降低了腦氧代謝，通過維持腦氧供需平衡發(fā)揮腦保護(hù)的生物學(xué)功能。

在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)過程中，供血區(qū)腦的缺血缺氧性損害可引起多種酶或蛋白質(zhì)的變化，其中NSE和S100β均是提示腦損傷的敏感生化指標(biāo)。有中樞神經(jīng)髓鞘破壞時(shí)，MBP也可釋放至中樞神經(jīng)系統(tǒng)或血液中，同樣可以通過生化檢測方法進(jìn)行檢測和評估〔10〕。NSE是存在于神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的特異胞內(nèi)蛋白，對于神經(jīng)元損傷其有較好的監(jiān)測作用〔11〕，其水平增高程度可有效反映神經(jīng)元損傷情況。S100β則存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，其水平可一定程度上反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的損傷情況〔12〕。本研究中這三者生化指標(biāo)的檢測結(jié)果可能與腦組織不同細(xì)胞的損傷先后出現(xiàn)差異有關(guān)。此結(jié)果從生化角度進(jìn)一步提示了右美托咪定在顱內(nèi)動(dòng)脈瘤手術(shù)和麻醉中的腦保護(hù)作用。有學(xué)者認(rèn)為，右美托咪定可能通過加速星形膠質(zhì)細(xì)胞對谷氨酸鹽的代謝，進(jìn)而減弱了谷氨酸鹽的神經(jīng)毒性以發(fā)揮腦保護(hù)作用〔13〕。國外有學(xué)者〔14〕發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可不依賴α2受體增加蛋白激酶K1和K2的表達(dá)，這可能與其神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)，但具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

1 王 香，顧達(dá)民，張 科，等．右美托咪定對腹腔鏡下膽囊切除術(shù)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響〔J〕．中國醫(yī)藥，2013;8(1):69-71．

2 Cosar M，Eser O，F(xiàn)idan H，et al．The neuroprotective effect of dexmedetomidine in the hippocampus of rabbits after subarachnoid hemorrhage〔J〕．Surg Neurol，2009;71(1):54-9．

3 Kuhmonen J，Pokorny J，Miettinen R，et al．Neuroprotective effects of dexmedetomidine in the gerbil hippocampus after transient global ischemia〔J〕．Anesthesiology，1997;87(2):371-7．

4 Bekker A，Sturaitis MK．Dexmedetomidine for neurological surgery〔J〕．Neurosurgery，2005;57(1 Suppl):1-10．

5 張 偉，張加強(qiáng)，孟凡民，等．不同負(fù)荷劑量右旋美托咪定對成人行清醒氣管插管的影響〔J〕．中華實(shí)用診斷與治療雜志，2011;25(11):1075-98．

6 Tanskanen PE，Kytt?JV，Randell TT，et al．Dexmedetomidine as an anaesthetic adjuvant in patients undergoing intracranial tumour surgery:a double-blind，randomized and placebo-controlled study〔J〕．Br JAnaesth，2006;97(5):658-65．

7 Kumagai M，Horiguchi T，Nishikawa T，et al．Intravenous dexmedetomidine decreases lung permeability induced by intracranial hypertension in rats〔J〕．Anesth Analg，2008;107(2):643-7．

8 Schmidt B，Klingelh?fer J，Perkes I，et al．Cerebral autoregulatory response depends on the direction of change in perfusion pressure〔J〕．JNeurotrauma，2009;26(5):651-6．

9 Diringer MN，Scalfani MT，Zazulia AR，et al．Cerebral hemodynamic and metabolic effects of equi-osmolar doses mannitol and 23．4%saline in patients with edema following large ischemic stroke〔J〕．Neurocrit Care，2011;14(1):11-7．

10 Chekhonin VP，Gurina OI，Dmitrieva TB，et al．Myelin basic protein．Structure，properties，function and role in diagnosing demyelinating diseases〔J〕．Vopr Med Khim，2000;46(6):549-63．

11 賀 勇，尤志珺，周少華，等．短暫性腦缺血發(fā)作患者血清S-100和神經(jīng)元特異性烯醇化醇的測定及臨床意義〔J〕．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005;21(1):37-8．

12 鄒以席，黃方炯．S100β蛋白作為腦損傷標(biāo)記物的研究進(jìn)展〔J〕．中華實(shí)用診斷與治療雜志，2009;23(8):731-4．

13 Huang R，Chen Y，Yu AC，et al．Dexmedetomidine-induced stimulation of glutamine oxidation in astrocytes:a possible mechanism for its neuroprotective activity〔J〕．JCereb Blood Flow Metab，2000;20(6):895-8．

14 Dahmani S，Paris A，Jannier V，et al．Dexmedetomidine increases hippocampal phosphorylated extracellular signal-regulated protein kinase 1 and 2 content by an alpha 2-adrenoceptor-independent mechanism:evidence for the involvement of imidazoline I1 receptors〔J〕．Anesthesiology，2008;108(3):457-66．