賈振杰 施成章

隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofibrosarcoma protu?berans，DFSP）在1925年由Hoffman首次命名，系源于成纖維細(xì)胞或組織細(xì)胞，起源于真皮緩慢生長的腫瘤［1］。近來研究表明，瘤細(xì)胞表達(dá)Vimentin及CD34，電鏡觀察瘤細(xì)胞既有成纖維細(xì)胞的特征，又有一些神經(jīng)鞘膜細(xì)胞的特點(diǎn)，個(gè)別病例中發(fā)現(xiàn)含有黑素小體的樹突細(xì)胞，提示腫瘤尚有可能起源于神經(jīng)鞘膜細(xì)胞［2］。其臨床特點(diǎn)為隆起的堅(jiān)實(shí)性斑塊或結(jié)節(jié)，皮面微凹，呈色褐或暗紅色，周圍皮膚為淡藍(lán)或紅色。從組織病理學(xué)上一般將DFSP分為：普通型、黏液型、纖維肉瘤型和其他型（含黑色素細(xì)胞、巨細(xì)胞成纖維瘤樣型、萎縮型和混合型等）［3］。

FS-DFSP由Penner于1951年首次報(bào)道，以組織學(xué)上出現(xiàn)一定數(shù)量的纖維肉瘤樣（fibrosarcomatous，F(xiàn)S）區(qū)域?yàn)樘卣?，約占DFSP全部的5%～16%。主要特征包括細(xì)胞成分增多、細(xì)胞異型性明顯、核分裂像增多（＞5/10HPF）及CD34（-）［4］。Hisaoka等［5］于1998年報(bào)道纖維肉瘤分化區(qū)域的出現(xiàn)導(dǎo)致了DFSP的組織學(xué)級(jí)別增高，不僅提示轉(zhuǎn)移率和局部復(fù)發(fā)率的提高，同時(shí)總體生存時(shí)間（OS）和無疾病進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）縮短，認(rèn)為該生物學(xué)特性與纖維肉瘤分化區(qū)域內(nèi)腫瘤細(xì)胞增殖活性較高及P53途徑的功能異常相關(guān)。有臨床研究顯示，與DFSP相比，F(xiàn)S-DFSP的局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移率顯著增加，患者預(yù)后不佳［6-8］。WHO（2013年）軟組織腫瘤分類雖然將FS-DFSP作為DFSP的一個(gè)亞型進(jìn)行描述，但將FS-DFSP的生物學(xué)行為明確定義為惡性，區(qū)別于DFSP的交界惡性/潛在低度惡性［7］。目前，對(duì)FS-DFSP的治療仍以手術(shù)為主，強(qiáng)調(diào)切緣范圍更大（2～4 cm），對(duì)無法手術(shù)或轉(zhuǎn)移的患者予以放化療及分子靶向治療等綜合治療［9］。

FS-DFSP臨床相對(duì)罕見，既往文獻(xiàn)對(duì)FS-DFSP的報(bào)道也相對(duì)少見。本研究回顧性分析了經(jīng)病理學(xué)確診的18例FS-DFSP，對(duì)其臨床特點(diǎn)、治療及預(yù)后進(jìn)行分析，為增強(qiáng)臨床上對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集并回顧性分析天津市黃河醫(yī)院外科自2004年6月至2014年6月共收治經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)18例FS-DFSP（圖1）。結(jié)合本病例特點(diǎn)并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)確立分析的指標(biāo)為：年齡、性別、部位、既往非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)、腫瘤大小、深淺、末次手術(shù)切緣、化療、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等因素［11］。

18例患者中男性12例，女性6例；年齡31～71歲，平均年齡47.2歲。原發(fā)部位：四肢6例（大腿4例，小腿2例）軀干12例（胸壁10例，背部1例，臀區(qū)1例）。腫瘤最長徑4～23 cm，平均13.5 cm，其中≥5 cm 13例，＜5 cm 5例。全部患者除1例初診外，均為外院術(shù)后復(fù)發(fā)并初次至本院就診。14例術(shù)前外院病理切片會(huì)診，4例手術(shù)活檢明確診斷。非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)0～7次，平均2.38次。末次手術(shù)至復(fù)發(fā)時(shí)間為3～16個(gè)月，平均為9.5個(gè)月。全部患者術(shù)前均經(jīng)胸部CT，上腹及區(qū)域淋巴結(jié)B超等檢查，明確是否出現(xiàn)遠(yuǎn)端臟器及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，18例患者未見轉(zhuǎn)移。腫瘤區(qū)域CT、MRI等檢查，以腫瘤是否累及筋膜為界確定其深淺，均各為9例。

1.2 治療方法

18例患者的原發(fā)腫瘤均可全部切除并可耐受手術(shù)，予以一期手術(shù)廣泛切除治療。手術(shù)切緣均距腫瘤邊緣≥3 cm，腫瘤基底累及或侵犯筋膜者，切除筋膜下1～2 cm肌肉，標(biāo)記標(biāo)本長短軸及最深處并送冰凍快速病理檢查直至切緣（-）。創(chuàng)面游離植皮11例，臨近皮瓣轉(zhuǎn)位+游離植皮5例，臨近皮瓣轉(zhuǎn)位2例。

圖1 FS-DFSP臨床影像學(xué)及組織病理學(xué)特點(diǎn)Figure 1 Clinical imageologic and histopathological features of FS-DFSP

腫瘤基底深在和/或腫瘤最長徑≥5 cm的12例患者術(shù)后接受MAID化療方案4～6次。藥物包括異環(huán)磷酞胺（10 g/m2），阿霉素（75 mg/m2），氮烯瞇胺（250 mg/m2），美司鈉為異環(huán)磷酰胺總量60%～100%。

1例胸壁FS-DFSP術(shù)后病理基底切緣（+），拒絕再次手術(shù)后接受術(shù)區(qū)放射治療，先行6MV射線瘤床及腫瘤邊緣外5 cm，大野照射5 000 cGy，后縮野追加10M電子線。術(shù)后10個(gè)月（末次化療后4個(gè)月）復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)同時(shí)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，未再行手術(shù)及化療治療，行甲磺酸伊馬替尼治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。Ka?plan-Meier曲線方法進(jìn)行生存分析，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療結(jié)果

18例患者均接受手術(shù)治療，13例傷口Ⅰ期愈合，5例植皮部分壞死，經(jīng)清創(chuàng)換藥后痊愈。1例術(shù)后出現(xiàn)下肢靜脈血栓，予以抗凝治療及腔靜脈濾器置入治療，無其他圍手術(shù)期并發(fā)癥。手術(shù)切緣病理結(jié)果：17例R0，1例R1。局部復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率11.1%，1例術(shù)后14月復(fù)發(fā)，再次手術(shù)治療，至今無瘤生存。1例（切緣R1、予以術(shù)后放療）術(shù)后10個(gè)月復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)同時(shí)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，未再行手術(shù)治療，行甲磺酸伊馬替尼治療。

12例患者化療不良反應(yīng)尚可耐受，未見化療中病情進(jìn)展，化療結(jié)束后病情進(jìn)展（肺轉(zhuǎn)移）3例，肺轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)1例，確診于化療后2～14個(gè)月，中位轉(zhuǎn)移時(shí)間11.5個(gè)月。2例接受甲磺酸伊馬替尼治療的病例中，復(fù)發(fā)同時(shí)肺轉(zhuǎn)移的1例的療效為病情穩(wěn)定（SD），19個(gè)月后病情進(jìn)展，44個(gè)月時(shí)死亡。1例肺轉(zhuǎn)移的病例療效為SD，持續(xù)至12個(gè)月，病情進(jìn)展，截至末次隨訪，帶瘤生存20個(gè)月。1例（化療后14個(gè)月轉(zhuǎn)移）繼續(xù)予以MAID方案治療，病情進(jìn)展，終止治療。1例（化療后2個(gè)月轉(zhuǎn)移）未行再行化療。未接受化療患者均術(shù)后無瘤生存。

1例胸壁FS-DFSP術(shù)后病理基底切緣（+），術(shù)區(qū)放療后9個(gè)月復(fù)發(fā)，肺轉(zhuǎn)移患者因均為雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移未行放射治療。

2.2 生存分析

全部患者均獲得隨訪，時(shí)間18～86個(gè)月，平均53.4個(gè)月。截至末次隨訪，本組病情進(jìn)展5例：3例死亡，帶瘤生存1例，復(fù)發(fā)再手術(shù)后無瘤生存1例，無瘤生存13例。本組中位生存時(shí)間為49.50個(gè)月。從確診到死亡或到最近一次隨診，2年生存率為93%，5年生存率為79%（圖2）。

圖2 18例FS-DFSP患者的總生存曲線。Figure 2 Overall survival curves of 18 FS-DFSP patients

2.3 預(yù)后的相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示：性別（P=0.70）、年齡（P=0.71）、部位（P=0.20）、腫瘤大小（P=0.28）、深度（P=0.40）、復(fù)發(fā)（P=0.18）、手術(shù)切緣（P=0.10），化療（P=0.20）與總生存時(shí)間（OS）無關(guān)。非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)（P=0.01）、轉(zhuǎn)移（P=0.00）與OS相關(guān)，提示影響預(yù)后。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析未見與OS相關(guān)的獨(dú)立因素。

3 討論

手術(shù)切除病灶達(dá)到無瘤邊界是FS-DFSP最主要的治療手段，無瘤邊界通常與手術(shù)切除范圍（切緣距腫瘤邊緣距離）及切緣狀態(tài)相關(guān)。常見描述范圍的手術(shù)方式為局部切除（local excision，LE）和局部廣泛切除（wide local excision，WLE），描述切緣狀態(tài)的手術(shù)方式為Mohs顯微手術(shù)（Mohs micrographic surgery，MMS）。MMS手術(shù)摒棄了手術(shù)范圍，是通過化學(xué)組織固定切片或特殊冰凍切片檢測方法明確切緣陰性，目的是既獲得R0切緣，同時(shí)盡可能保留正常組織。由于在組織學(xué)上FS-DFSP可以有分支沿皮膚纖維間隔生長，使腫瘤的生長范圍很難確定，手術(shù)切除范圍目前尚無明確定義［12-13］。Kurlander等［14］的一項(xiàng)多中心研究顯示，手術(shù)范圍≥3 cm者的復(fù)發(fā)率明顯低于＜2 cm者。Voth等［2］報(bào)道的一項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)結(jié)果顯示：手術(shù)范圍與局部復(fù)發(fā)率密切相關(guān)，LE術(shù)后復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)高于切緣≥2 cm的WLE（38.8%vs.20%），手術(shù)范圍不確定的患者局部復(fù)發(fā)率高達(dá)63.6%。與此相反，Wun?gde等［15］的報(bào)道顯示，與切緣≥3cm對(duì)比，切緣≥5cm未見局部控制的優(yōu)勢，卻明顯增加了組織重建的難度。目前MMS治療經(jīng)典型DFSP的局部復(fù)發(fā)率≤10%［16］，但MMS是否能評(píng)價(jià)FS-DFSP的切緣狀況目前仍存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為MMS能有效評(píng)價(jià)腫瘤周邊及基底切緣狀況，有利于減少腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移［17］。有學(xué)者認(rèn)為MMS治療FS-DFSP的療效仍缺乏足夠的臨床對(duì)比研究，由于FS-DFSP呈“蟹爪樣”浸潤生長，反應(yīng)區(qū)的不連續(xù)可能導(dǎo)致切片上的切緣陰性并非腫瘤徹底切除，建議切緣≥3 cm的手術(shù)范圍結(jié)合冰凍切片檢查作為治療FS-DFSP的首選術(shù)式［18］。本組病例手術(shù)方式為切緣≥3 cm的手術(shù)范圍結(jié)合冰凍切片檢查，復(fù)發(fā)率11.1%，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果顯示部位、腫瘤大小、腫瘤深度等因素與OS無關(guān)，但在臨床工作中，上述因素在客觀上直接影響手術(shù)切除范圍及切緣狀態(tài)。本研究認(rèn)為對(duì)于FS-DFSP手術(shù)范圍不應(yīng)＜3 cm，結(jié)合切緣術(shù)中快速病理檢查，可獲得較滿意的局部控制率，特別注意切除范圍的深度，復(fù)發(fā)病例往往來源于深部組織而非皮膚，切忌因修復(fù)重建困難而放棄切除腫瘤的原則。本組病例的病變部位均位于可滿足手術(shù)范圍要求的體壁及四肢，未行MMS手術(shù)，但對(duì)于面部、手指、足趾等特殊解剖部位，MMS手術(shù)仍有其特殊的優(yōu)勢，因此，WLE與MMS可依據(jù)解剖部位的特殊性選擇使用。

文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生轉(zhuǎn)移的FS-DFSP的患者預(yù)后欠佳且多有局部復(fù)發(fā)病史，多為肺轉(zhuǎn)移，其次為軟組織轉(zhuǎn)移，胰腺轉(zhuǎn)移也有報(bào)道［19-20］。Liang等［21］報(bào)道225例FS-DFSP中32例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，23例有復(fù)發(fā)病史。Voth等［2］報(bào)道21例發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中17例有復(fù)發(fā)病史，均為肺轉(zhuǎn)移，10例為FS-DFSP死亡（1～49個(gè)月）。Liang等［21］報(bào)道的32例轉(zhuǎn)移患者中，12例死亡。Hoesly等［11］報(bào)道17例FS-DFSP中3例轉(zhuǎn)移，死亡2例。本研究中4例肺轉(zhuǎn)移，3例死亡，1例帶瘤生存，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者均有復(fù)發(fā)病史，既往非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)3～7次，預(yù)后分析顯示非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)、轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)，末次手術(shù)后復(fù)發(fā)與預(yù)后無關(guān)。本研究分析顯示，末次手術(shù)后復(fù)發(fā)率與OS未見相關(guān)，但既往非計(jì)劃手術(shù)次數(shù)更能體現(xiàn)本病例復(fù)發(fā)病史特點(diǎn)且與OS相關(guān)（P=0.01），除1例初診外，17例患者均有非計(jì)劃LE手術(shù)后復(fù)發(fā)病史，個(gè)別患者手術(shù)次數(shù)多達(dá)7次，轉(zhuǎn)移患者復(fù)發(fā)次數(shù)≥3次，復(fù)發(fā)次數(shù)越多，轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)愈大。

生存分析顯示Kaplan-Meier 2年生存率為93%，5年生存率為79%，中位生存時(shí)間為49.50個(gè)月，高于Hoesly等［11］報(bào)道的86%、42%，中位生存時(shí)間為41.30個(gè)月。分析原因認(rèn)為本研究均獲得較為規(guī)范的手術(shù)治療，其他研究中均存在無法手術(shù)治療的患者。Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析未見與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立因素，可能與本研究數(shù)量較少有關(guān)。

FS-DFSP轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，預(yù)后差，但目前尚無公認(rèn)的輔助治療方案。對(duì)于切緣R1的經(jīng)典型DFSP推薦輔助性放療，對(duì)于FS-DFSP輔助性放療是否能控制復(fù)發(fā)，抑制轉(zhuǎn)移療效尚未明確。有研究顯示輔助性放療可以減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)切緣陽性及手術(shù)范圍不足的高?；颊摺agan等［22］及DuBay等［17］報(bào)道33例R1、R2、RX切緣的FS-DFSP患者接受輔助放療，12例患者復(fù)發(fā)，5例轉(zhuǎn)移，3例復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，13例患者無瘤生存。但由于腫瘤部位、治療前復(fù)發(fā)次數(shù)、治療后隨訪時(shí)間差別較大，因此輔助性放療對(duì)于控制FS-DFSP的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有效性還不能明確。本研究僅1例切緣R1的患者術(shù)后接受放射治療后9個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)移，不能對(duì)輔助性放療療效提供依據(jù)，因此對(duì)于R0切緣且腫瘤≥5 cm及部位較深的高危患者，輔助性放療能否使患者受益仍需進(jìn)一步臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

結(jié)合肉瘤的高危因素，輔助化療能否使FS-DF?SP患者受益，目前尚無大宗病例報(bào)道。Hoesly等［11］研究17例FS-DFSP，6例予以MAID方案化療，3例轉(zhuǎn)移。Rutkowski等［20］認(rèn)為對(duì)于進(jìn)展期FS-DFSP，常規(guī)化療藥物無效。王春萌等［23］對(duì)3例進(jìn)展期患者予以MAID方案治療，未見受益。本研究12例接受化療的患者中，4例出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，1例進(jìn)展期再行化療，療效PD，結(jié)果顯示輔助化療與OS無關(guān)。在該12例患者中，11例患者均已接受充分的外科治療，提示輔助性化療對(duì)原發(fā)灶切除后具有肉瘤高危因素的FS-DFSP患者控制復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的效果并不確切，且對(duì)Ⅳ期FSDFSP挽救性的系統(tǒng)治療效果不明顯。

有研究顯示具有染色體異位t（17；22）的DFSP對(duì)甲磺酸伊馬替尼敏感，t（17；22）在95%DFSP中存在，而對(duì)缺乏特異性染色體異常的FS-DFSP對(duì)甲磺酸伊馬替尼不敏感［24］。文獻(xiàn)報(bào)道與上述結(jié)論不符，McAr?htur等［25］首次報(bào)道對(duì) 1 例具有 t（17；22）轉(zhuǎn)移性 FSDFSP予以甲磺酸伊馬替尼治療有效，而對(duì)另1例無t（17；22）轉(zhuǎn)移性FS-DFSP予以甲磺酸伊馬替尼治療無效。Rutkowski等［26］報(bào)道甲磺酸伊馬替尼治療8例具有 t（17；22）局部晚期和轉(zhuǎn)移性FS-DFSP，部分有效（PR）5例，SD 1例，疾病進(jìn)展（PD）2例，隨訪治療有效患者的中位進(jìn)展時(shí)間1.7年。后報(bào)道甲磺酸伊馬替尼治療7例有t（17；22）無法手術(shù)的局部晚期和轉(zhuǎn)移性FS-DFSP，結(jié)果類似，2組病例雖然提示預(yù)后不良，但對(duì)存在t（17；22）的FS-DFSP有效率為71%［20］。王春萌等［23］報(bào)道甲磺酸伊馬替尼治療2例局部晚期和轉(zhuǎn)移性FS-DFSP，療效PR。本組僅2例轉(zhuǎn)移患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，截至末次隨訪1例療效SD，治療后19月病情進(jìn)展，44個(gè)月死亡；1例療效SD，治療后12個(gè)月病情進(jìn)展，帶瘤生存20個(gè)月，雖然預(yù)后不良，但OS得以改善。

總之，F(xiàn)S-DFSP臨床相對(duì)少見。手術(shù)能否徹底切除腫瘤，降低復(fù)發(fā)率是治療FS-DFSP的關(guān)鍵，腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)是影響OS的重要因素。對(duì)非R0切緣應(yīng)予以輔助放療，輔助化療及甲磺酸伊馬替尼療效尚需進(jìn)一步研究觀察。本研究的局限性為回顧性研究，時(shí)間跨度較大，樣本量較小，術(shù)前資料來源不一，未發(fā)現(xiàn)與預(yù)后相關(guān)的獨(dú)立因素。期望在以后的臨床工作中，規(guī)范臨床資料，通過多中心研究擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步充分揭示FS-DFSP的臨床特點(diǎn)及預(yù)后相關(guān)因素。

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