呂培培，杜培潔，李淑英

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州450000)

Gitelman綜合征(GS)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性腎小管疾病。特點(diǎn)為腎素(PRA)-血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)-醛固酮(ALD)(RAAS)系統(tǒng)激活，低血鉀、代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣和正常(或)低血壓。本病起病較隱匿，常在青春期或成年后發(fā)病，癥狀不嚴(yán)重，容易造成漏診、誤診。本研究回顧性分析我院6例GS患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和治療資料，并探討其病理生理機(jī)制，以便早期診斷和治療。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2011年6月～2014年6月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的6例GS患者，其中男4例、女2例，年齡12～44歲。診斷標(biāo)準(zhǔn):與腎性失鉀、鎂相關(guān)的持續(xù)性低血鉀(血鉀 ＜3.5 mmol/L)、低血鎂(血鎂＜1.7 mmol/L)及低尿鈣，排除甲亢、結(jié)締組織病、神經(jīng)性厭食癥及服用瀉藥、利尿劑和飲用乙醇者等。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 6例患者均接受補(bǔ)鉀治療，每日口服氯化鉀3.0～9.0 g或10%氯化鉀溶液30～120 mL，口服門冬氨酸鉀鎂片3～6片/d(每片含門冬氨酸鎂0.14 g，門冬氨酸鉀0.158 g)，口服安體舒通40～120mg/d。1例口服消炎痛75mg/d。治療后癥狀均有所緩解，出院復(fù)查血鉀恢復(fù)正常1例、血鎂恢復(fù)正常2例。

1.2.2 檢測(cè)方法 觀察患者的臨床表現(xiàn)及并指標(biāo)發(fā)癥，測(cè)量血壓，并取靜脈血檢測(cè)血生化，取動(dòng)脈血進(jìn)行血?dú)夥治?，取晨尿測(cè)尿鉀、鈣、肌酐。以放免法測(cè)血漿PRA、ATⅡ、ALD。5例行腎臟超聲、4例行腎上腺CT檢查。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥及血壓 臨床表現(xiàn)為肢體無力、夜尿增加2例，心悸胸悶1例，手足抽搐1例，惡心嘔吐1例。存在橋本甲狀腺炎2例，伴胰島素抵抗2例?；颊哐獕壕?，收縮壓(120.0±13.5)mmHg，舒張壓(76.5±8.1)mmHg。

2.2 生化特征 6例患者的生化特征見表1。其檢查結(jié)果表現(xiàn)為低血鉀、腎性失鉀、代謝性堿中毒、低血鎂、低尿鈣、尿鈣/尿肌酐均小于0.2?；颊弑憩F(xiàn)為不同程度的高腎素、高醛固酮血癥。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果 5例患者行腎臟超聲檢查均正常;4例患者行腎上腺CT檢查均正常。

3 討論

GS是由位于染色體16q13的SLC12A3基因失活突變引起，該基因編碼遠(yuǎn)端小管噻嗪類利尿劑敏感的離子通道Na-Cl共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)。NCCT主要表達(dá)在遠(yuǎn)曲小管，是包含1 021個(gè)多肽氨基酸的蛋白質(zhì)，從腎小球?yàn)V過的Na+和Cl-有5%～10%在此重吸收［1，2］。SLC12A3基因突變導(dǎo)致其編碼的NCCT結(jié)構(gòu)和(或)功能障礙，引起遠(yuǎn)曲小管Na+和Cl-重吸收障礙，腎性失水失鹽，血容量減少，導(dǎo)致血壓下降，并激活RAAS系統(tǒng)，ALD敏感的上皮鈉通道以 Na+/K+、Na+/H+交換形式重吸收 Na+增加，尿K+和H+排泄增多，導(dǎo)致低血鉀和代謝性堿中毒［3］。GS患者的ALD水平也可以不高，其可能機(jī)制為在長(zhǎng)期高PRA狀態(tài)下，ALD對(duì)PRA刺激敏感性降低;也可能與低血鉀對(duì)腎上腺的直接抑制作用有關(guān)［4］。而GS綜合征患者血管壁對(duì)ATⅡ缺乏反應(yīng)，PRA升高時(shí)血壓和脈壓不發(fā)生相應(yīng)變化，故患者血壓正常。尿鈣降低可能與以下兩種作用機(jī)制有關(guān):管腔側(cè)Na+重吸收減少，則基底膜Na+/Ca2+交換增加，因而管腔側(cè)Ca2+重吸收增加，尿鈣減少;細(xì)胞內(nèi)Cl-減少，使管腔側(cè)細(xì)胞膜超極化，激活噻嗪類利尿劑敏感Ca2+通道而增加 Ca2+吸收，尿鈣減少［5］。

表1 6例GS患者的生化結(jié)果

遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞頂膜上存在某些基因表達(dá)的蛋白，這些蛋白屬于蛋白Claudinl6瞬時(shí)受體電位通道亞家族M成員6(TRPM6)。其能促進(jìn)遠(yuǎn)端小管Mg2+轉(zhuǎn)運(yùn)。血鎂水平是腸道吸收和腎臟排泄平衡的結(jié)果，兩者同時(shí)受通道TRPM6表達(dá)的調(diào)節(jié)。GS患者腸道和遠(yuǎn)曲小管TRPM6通道同時(shí)表達(dá)下調(diào)，遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞的Mg2+TRPM6大量關(guān)閉，使Mg2+排泄增多、吸收減少，造成尿鎂丟失和低血鎂。另外，RAAS被激活后，在ALD作用下，管腔側(cè)Na+重吸收增加，引起管腔側(cè)負(fù)電位，Mg2+/Ca2+交換增加，導(dǎo)致尿鎂增加，血鎂降低［3］。

Graves病和橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺疾病，是多基因遺傳病，為易感基因與環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。甲亢性周期麻痹常見于Graves病，臨床特點(diǎn)與GS相似，如肌肉無力、低血鉀等，故兩者極易混淆。臨床上亦可見GS合并Graves病，甲亢癥狀可能誘發(fā)或加重患者低血鉀相關(guān)癥狀。嵇水玉等曾報(bào)道過1例有橋本甲狀腺炎病史10年的GS患者，自身免疫性疾病可導(dǎo)致獲得性腎小管酸中毒、Bartter綜合征、GS等。因此，對(duì)于并發(fā)自身免疫性疾病，尤其是缺基因檢測(cè)的患者，應(yīng)考慮獲得性GS的可能。本研究6例患者中2例并發(fā)橋本甲狀腺炎。至于自身免疫性甲狀腺疾病與GS是否存在因果關(guān)系，有待進(jìn)一步研究。

本研究6例患者中2例存在胰島素抵抗。國(guó)內(nèi)外對(duì)GS伴胰島素抵抗文獻(xiàn)鮮少報(bào)道，但糖代謝異常和胰島素抵抗在GS患者中很常見。Ren等曾報(bào)道，低血鉀和低血鎂都可能引起糖耐量受損和胰島素抵抗。胰島素抵抗使糖耐量正常者發(fā)生胰島細(xì)胞功能損害并進(jìn)一步衰竭而致糖尿病。GS患者可能較非GS人群糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，胰島素抵抗可能是其中重要的原因。

本研究6例患者經(jīng)口服或靜脈補(bǔ)鉀，糾正電解質(zhì)紊亂;聯(lián)合使用保鉀利尿劑，如ALD拮抗劑安體舒通，以減少鉀離子經(jīng)腎臟排泄丟失;同時(shí)適當(dāng)應(yīng)用門冬氨酸鉀鎂片補(bǔ)鎂。持續(xù)補(bǔ)鎂不僅可以改善低鎂血癥，預(yù)防抽搐發(fā)作，同時(shí)也有助于糾正低血鉀、酸堿平衡和低尿鈣。1例患者使用消炎痛，主要用于抗前列腺素E2，但其對(duì)改善GS患者癥狀沒有幫助，目前療效未明?；颊呓?jīng)以上藥物治療后癥狀均有所緩解，但出院復(fù)查僅1例血鉀恢復(fù)正常，2例血鎂恢復(fù)正常。其原因可能是復(fù)查電解質(zhì)時(shí)治療時(shí)間比較短，這也說明患者的低血鎂、低血鉀比較很難糾正。

GS并非罕見病種，但目前尚無法徹底治愈;GS伴自身免疫性疾病或胰島素抵抗亦可見報(bào)道，但其因果機(jī)制尚缺乏大樣本研究。

［1］Riveira-Munoz E，Chang Q，Bindels RJ，et al.Gitelman's syndrome:towardsgenotype-phenotypecorrelations［J］.Pediatr Nephro，2007，22(3):326-332.

［2］Mastroianni N，De Fusco M，Zo1lo M，et al.Molecular cloning，expression pattern，and chromosomal localization of the human Na-Cl thjazide-sensitive cotransporter(SLCl2A3)［J］.Genomics，1996，35(3):486-493.

［3］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelman's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.

［4］Riancho JA，Saro G，Sa?udo C，et al.Gitelman syndrome:genetic and expression analysis of the thiazide-sensitive sodium-chloride transporter in blood cells［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(1):217-220.

［5］Pantanetti P，Arnaldi G，Balercia G，et al.Severe hypomagnesaemia-induced hypocalcaemia in a patient with Gitelmann's syndrome［J］.Clin Endocrinol，2002，56(3):413-418.