戰(zhàn) 昊 於 雷 孫超 胡博 張欣 胡志強 黃曉武 周儉 樊 嘉 孫綺蠻

（復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所 上海 200032）

肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界范圍內(nèi)第5大腫瘤，也是癌癥相關死亡的第2大原因。據(jù)最新統(tǒng)計，全球每年約有74.8萬新發(fā)肝癌病例，約有70萬人死于肝癌，其中半數(shù)發(fā)生在中國。在我國，大多數(shù)肝癌患者確診時已經(jīng)是晚期，或同時伴有嚴重肝硬化，術(shù)后5年生存率僅30%左右，使得根治性手術(shù)受到限制[1－4］。肝移植可根治性切除腫瘤，既消除殘留肝再發(fā)腫瘤風險，又恢復了良好的肝功能，為眾多中晚期肝癌患者提供了有效的治療手段，其5年生存率已達到50%左右。尤其是符合米蘭標準的肝癌移植患者其5年生存率達到75%以上。然而，移植術(shù)后肝癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移仍是影響患者預后的主要問題。根據(jù)尸檢結(jié)果，肝癌患者發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移的幾率為8.4%，占肝外轉(zhuǎn)移的12%，在肺、淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移之后，居第4位；腎上腺轉(zhuǎn)移癌中，來自肝細胞癌的轉(zhuǎn)移占42.7%，居第1位[5－8］。目前，關于肝移植術(shù)后肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的研究報道尚少[9－12］，各種治療方式的臨床指征及療效仍然存在爭議。本研究回顧性分析了復旦大學附屬中山醫(yī)院2001年4月至2014年4月期間肝癌移植術(shù)后13例發(fā)現(xiàn)腎上腺占位患者（其中1例為良性病變）的臨床及病理資料，探討肝移植術(shù)后肝癌腎上腺占位的治療策略和預后影響因素，以提高對這類患者的診療水平。

資料和方法

臨床資料 收集2001年4月至2014年4月期間于我院肝外科接受肝移植治療的1281位肝癌患者臨床及病理資料，其中13例（1.01%）發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后腎上腺占位，皆獲得完整術(shù)后隨訪，患者臨床及手術(shù)信息見表1及表2。腎上腺轉(zhuǎn)移的診斷主要依據(jù)AFP及影像學檢查（B超，CT、MRI及PET／CT）。5例腎上腺切除的患者有病理診斷，4例證實為肝細胞肝癌，1例腎上腺結(jié)節(jié)切除后病理證實為良性囊腫。腎上腺轉(zhuǎn)移單側(cè)8例（左側(cè)、右側(cè)各4例），雙側(cè)4例。合并肝外非腎上腺轉(zhuǎn)移的患者有10例（肺8例次，骨5例次，后腹膜淋巴結(jié)2例次），其中5例與腎上腺同時出現(xiàn)，3例于腎上腺占位后1年左右發(fā)生，另2例分別于后腹膜淋巴結(jié)及肺轉(zhuǎn)移后5個月及1個月發(fā)現(xiàn)腎上腺占位。

抗排異治療方案 13例患者移植術(shù)前均采用賽尼派／舒萊免疫誘導，術(shù)中給予甲基強的松龍500～1000 mg，術(shù)后應用普樂可復＋強的松龍二聯(lián)免疫抑制方案，3例患者應用普樂可復＋驍悉＋強的松龍三聯(lián)免疫抑制方案。移植術(shù)后均接受預防性全身化療，化療方案基于氟尿嘧啶＋鉑類，1例基于表阿霉素。

移植術(shù)后的定期隨訪 對移植術(shù)后的患者均進行密切的病情監(jiān)測，嚴格執(zhí)行隨訪制度，一般在移植術(shù)后的1年內(nèi)，每月復查血腫瘤標志物（如AFP等）和彩超，對于疑似轉(zhuǎn)移和復發(fā)的患者，進一步加強影像學檢查，如CT平掃加增強、MRI平掃加增強等。術(shù)前評估有高復發(fā)風險的患者，術(shù)后AFP進行性增高，前述影像學指標未能發(fā)現(xiàn)病灶的，可行PET／CT全身掃描（表3）。

復發(fā)轉(zhuǎn)移后治療方案 （1）免疫抑制方案調(diào)整：13例患者發(fā)現(xiàn)腎上腺占位后首先減少抗排異藥物用量，停用強的松龍，5例調(diào)整排異藥物為雷帕霉素。（2）全身治療：確診肝癌復發(fā)轉(zhuǎn)移后，13例患者均行全身化療，其中FOLFOX4方案4例，納維雅1例，楷萊（阿霉素脂質(zhì)體）＋奧沙利鉑1例。部分患者接受分子靶向藥物治療及生物治療，其中多吉美（索拉菲尼）8例，1例接受干擾素生物治療。（3）腎上腺占位局部治療：5例患者行腎上腺切除術(shù)，其中4例行單側(cè)腎上腺切除術(shù)。1例先后3次行腎上腺占位切除術(shù)，第1次行左側(cè)腎上腺切除，術(shù)后病理證實為HCC，術(shù)后行腎上腺局部放療；第2次行右側(cè)腎上腺切除，術(shù)后病理未見HCC；第3次行左側(cè)腎上腺切除，術(shù)后病理證實為HCC。1例于術(shù)后行腎上腺局部γ刀治療，1例于術(shù)后行腎上腺局部放療，1例行單純手術(shù)切除，1例術(shù)后病理證實為良性囊腫。8例患者未行手術(shù)治療，其中1例行腎上腺腫瘤局部放療，1例行γ刀治療，1例行γ刀聯(lián)合TOMO刀治療，另外5例腎上腺占位未進行干預。（4）肝臟及其他部位治療：合并有肝內(nèi)復發(fā)及其他部位轉(zhuǎn)移的患者，在病情許可的情況下，均積極采用以手術(shù)切除、介入栓塞化療及外放療為主的綜合治療。3例患者行骨、肺、網(wǎng)膜、腹壁、或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶切除，5例行肝內(nèi)復發(fā)灶、肺轉(zhuǎn)移灶介入栓塞化療，另2例行肝內(nèi)復發(fā)灶、肺、骨或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶放療。（5）并發(fā)癥治療：接受單側(cè)腎上腺切除患者均未發(fā)生腎上腺危象，1例患者先后接受左右腎上腺轉(zhuǎn)移癌切除手術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)高熱＞39℃，心率增快＞100次／分，給予低劑量強的松龍片后，癥狀明顯好轉(zhuǎn)。

統(tǒng)計學處理 采用SPSS20軟件進行數(shù)據(jù)分析，生存分析采用 Kaplan－Meier法，Log－Rank檢驗組間差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的診斷 HCC腎上腺轉(zhuǎn)移彩超表現(xiàn)為低回聲團塊，CDFI示周邊短線狀彩色血流或無血流。CT示團塊狀軟組織影，不均勻強化。MRI檢查，T1W呈低信號或等信號，T2W呈稍高信號或等信號，不均勻強化。PET表現(xiàn)為腎上腺區(qū)異常增高糖代謝結(jié)節(jié)（圖1）。

表1 患者肝移植術(shù)前臨床資料Tab1 Clinical data at the time of initial transplantation of patients

表2 13例肝癌移植患者手術(shù)資料Tab2 Surgical characteristics of 13patients given liver transplantation for hepatocellular carcinoma

表3 HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的診斷Tab3 Diagnosis of HCC adrenal metastasis

圖1 HCC腎上腺轉(zhuǎn)移CT平掃（A），MRI增強（B）及PET／CT（C）表現(xiàn)Fig1 Representatives of plain CT（A），contrast－enhanced MRI（B）and PET／CT scan（C）images of HCC adrenal metastasis

整體預后 截止至2014年5月10日最后一次隨訪，死亡患者10例，7例死于肝癌復發(fā)或轉(zhuǎn)移。我們對12例確診肝移植術(shù)后肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移患者進行了生存分析。12例腎上腺轉(zhuǎn)移患者生存時間7.6～89.1個月，中位時間33.6個月；無瘤生存時間0.9～36個月，中位時間13.4個月；復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間13.7個月。對是否行腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除、腎上腺轉(zhuǎn)移時間、血清AFP濃度、肝硬化程度、術(shù)中輸血等因素進行Kaplan－Meier生存分析，發(fā)現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移時間、原發(fā)肝癌腫瘤個數(shù)及肝硬化程度是影響患者預后的因素（P 值分別為0.0004、0.001及0.036）。腎上腺無瘤生存時間≤12個月患者生存時間7.6～32.4個月，中位時間11.1個月；無瘤生存時間0.9～9.4個月，中位時間4.1個月；復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存時間1.5～23.0個月，中位時間7.0個月；腎上腺轉(zhuǎn)移后生存時間1.5～17.9個月，中位時間6.7個月。腎上腺無瘤生存時間＞12個月患者生存時間25.4～89.1個月，中位時間47.4個月；無瘤生存時間12.0～36.0個月，中位時間23.7個月；復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間23.7個月；腎上腺轉(zhuǎn)移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間23.7個月。腎上腺無瘤生存＞12月患者中位生存時間、復發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存時間及腎上腺轉(zhuǎn)移后中位生存時間明顯長于≤12月患者。

腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除與患者預后 手術(shù)切除組（4例）與未切除組（8例）1年、3年及5年累計生存率分別為 100%、75%、37.5% 和 71.4%、35.7%、35.7%，兩組累積生存率差異無統(tǒng)計學意義（圖2）。手術(shù)切除患者生存時間14.1～61.5個月，中位時間42.9個月；無瘤生存時間2.2～24.4個月，中位時間22.45個月；復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存時間11.9～40.4個月，中位時間18.8個月；腎上腺轉(zhuǎn)移后生存時間11.9～40.4個月，中位時間18.8個月。未手術(shù)切除患者生存時間7.6～89.1個月，中位時間29.0個月；無瘤生存時間0.9～36個月，中位時間10.7個月復發(fā)轉(zhuǎn)移后生存時間1.1～74.4個月，中位時間10.22個月；腎上腺轉(zhuǎn)移后生存時間1.1～74.3個月，中位時間10.0個月。手術(shù)切除患者中位生存時間、復發(fā)轉(zhuǎn)移后中位生存時間及腎上腺轉(zhuǎn)移后中位生存時間均較未手術(shù)患者延長（圖3）。

圖2 腎上腺切除術(shù)對累計生存率及中位生存時間影響Fig2 Efficacy of adrenalectomy on cumulative survival rates and median survival time

圖3 腎上腺轉(zhuǎn)移時間對累計生存率及中位生存時間影響Fig3 Impact of interval of adrenal metastasis after liver transplantation on cumulative survival rates and median survival time

討 論

肝移植是治療早期肝癌伴肝硬化的首選。對于符合米蘭標準的肝癌肝移植患者，術(shù)后5年及10年生存率分別達到73%和70%，徹底改變了肝癌治療的傳統(tǒng)模式[5，13－14］。然而，移植術(shù)后復發(fā)及轉(zhuǎn)移從很大程度上影響了預后。據(jù)報道，肝移植術(shù)后肝癌復發(fā)率介于6%～56%之間[15－18］。肝外轉(zhuǎn)移是肝癌患者移植術(shù)后的常見死因，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的6、12、24及36個月的累計生存率分別為44.1%、21.7%、14.2%及7.1%[18］。

腎上腺組織對于肝癌細胞具有高度的親和性，是肝癌遠處轉(zhuǎn)移的常見部位[19－20］。Okuda等[21］認為，右腎上腺貼近肝臟下表面，形成所謂的肝腎上腺融合，融合處有許多擴張的血管。根據(jù)尸檢報告的結(jié)果[22］，10%的人存在這種解剖學改變，超過60歲的人群中發(fā)生率更高。肝癌可經(jīng)此融合內(nèi)擴張的血管轉(zhuǎn)移至右腎上腺周圍組織，且左右腎上腺之間也存在解剖間隙相通[23］。在肺癌、腎細胞癌、結(jié)腸癌發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移的患者中，腎上腺切除術(shù)后5年生存率為24%[24］；而肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移患者中，腎上腺切除術(shù)后5年的生存率達到34%。因此，肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移相對較高的生存率可能提示，肝癌發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移是一種特殊的局部侵犯。Zimmerman等[25］提出，肝癌移植術(shù)后轉(zhuǎn)移主要是由于肝移植時已經(jīng)存在于肝外淋巴結(jié)或遠處器官的微轉(zhuǎn)移灶，以及手術(shù)過程中發(fā)生的血液和腹膜播散。在本研究12例患者中，術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移的中位時間為14.7個月，多出現(xiàn)在病情終末期，其中9例合并肝外非腎上腺轉(zhuǎn)移，因此我們認為血液轉(zhuǎn)移可能是肝癌肝移植術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移的主要途徑。多項研究提示，肝癌發(fā)生右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移的概率約為左側(cè)的2倍，單側(cè)轉(zhuǎn)移占60%～66.2%[26］。本研究中單獨左、右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移各4例，雙側(cè)4例，未見明顯右側(cè)優(yōu)勢，進一步提示血液轉(zhuǎn)移的可能性。對于移植術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移的影像學篩查，應對雙側(cè)腎上腺給予相同重視。通過Kaplan－Meier生存分析我們發(fā)現(xiàn)，腎上腺轉(zhuǎn)移時間與患者預后相關，早期發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移患者的預后可能相對較差。為了提高肝癌移植術(shù)后生存時間，早期發(fā)現(xiàn)及治療肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移至關重要[27］。

HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的診斷主要依靠AFP及影像學檢查[13］。彩超對腎上腺腫塊的定位診斷具有較高的準確性，可檢出＞1.0cm的腫瘤。然而腎上腺位置隱匿，常規(guī)彩超檢查容易漏診。CT的高時間及空間分辨力很好彌補了這一不足，可提高HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的發(fā)現(xiàn)率。MRI因具有多平面、多序列成像且組織分辨力高等特點，在HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的定位、定性診斷及清晰顯示腫瘤對鄰近組織侵犯程度方面有較高的臨床價值。PET／CT是目前判斷肝癌移植術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的一種理想方法，尤其在檢查肝外轉(zhuǎn)移病灶方面較常規(guī)影像學方法有其獨特優(yōu)勢。由于轉(zhuǎn)移病灶惡性程度較高，常呈放射性濃聚，使得PET／CT成為檢測肝外轉(zhuǎn)移最有效的手段[28］。本研究中10例患者共接受12次PET／CT檢查，僅1次出現(xiàn)假陰性結(jié)果（病理未見HCC細胞）；2例患者腎上腺切除術(shù)前MRI診斷為腎上腺HCC轉(zhuǎn)移，而PET／CT陰性，未見明顯糖代謝增高，病理證實了PET／CT的診斷。另1例患者中，PET／CT發(fā)現(xiàn)了其他影像學均未發(fā)現(xiàn)的極小腎上腺占位。PET／CT對HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的診斷具有較高的敏感性及特異性。血清AFP濃度逐漸升高，腎上腺腫塊大小和結(jié)構(gòu)隨時間改變，或同時伴有其他部位轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺占位，診斷HCC腎上腺轉(zhuǎn)移的準確性得到進一步提高。但是，單從影像學與腎上腺腺癌、嗜鉻細胞瘤鑒別有一定難度，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查來鑒別，如高血壓、低血鉀、排尿功能改變及內(nèi)分泌功能檢查等。

肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的治療方法，目前主要包括手術(shù)切除、TACE、RFA、PEIT、放療和生物治療等。多項研究表明[27，29－30］，肝內(nèi)復發(fā)或肝外轉(zhuǎn)移的患者，只有進行手術(shù)切除才能獲得長期生存。本研究顯示，雖然移植術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移灶切除不能顯著提高患者累積生存率，但是可以在一定程度上延長中位生存時間。在肝內(nèi)病灶得到控制且不合并其他轉(zhuǎn)移灶的前提下，腎上腺切除術(shù)被認為是治療肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移的最佳選擇[27，31］。Park等[32］比較了腎上腺切除術(shù)和非手術(shù)治療（包括TACE、化療、放療）的療效，表明只有手術(shù)切除才能獲得長期生存。Momoi等[20］的研究認為，雖然手術(shù)切除患者的生存率與非手術(shù)治療間無統(tǒng)計學差異，但是只有手術(shù)組的患者獲得了長期無瘤生存。肝硬化程度是影響肝癌患者術(shù)后無瘤生存時間的獨立危險因素[33］。我們的研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化程度與肝癌移植術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移患者整體預后相關。肝硬化可降低血小板數(shù)量，增加肝炎病毒負荷及ALP水平，甚至導致門脈逆流，形成微小腫瘤栓子和轉(zhuǎn)移灶[34］，并可能通過縮短肝癌移植術(shù)后無瘤生存時間影響患者整體預后。

綜上所述，PET／CT檢查HCC移植術(shù)后腎上腺轉(zhuǎn)移較常規(guī)影像學方法有其獨特優(yōu)勢。盡管病例數(shù)較少及患者之間的均一性可能對統(tǒng)計分析結(jié)果產(chǎn)生以影響，我們的研究在一定程度上提示早期發(fā)生肝移植術(shù)后肝癌腎上腺轉(zhuǎn)移患者預后不佳。嚴格執(zhí)行隨訪制度，對于移植術(shù)后復發(fā)與轉(zhuǎn)移的早期診斷，提高患者的整體預后具有重大意義。在肝內(nèi)及其他轉(zhuǎn)移病灶得到控制的前提下，以手術(shù)為基礎的綜合治療可以延長患者生存期，具有積極的治療意義。

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