在遼寧依生生物制藥有限公司（下稱(chēng)遼寧依生）的庫(kù)房里，117批次凍干人用狂犬病疫苗靜靜地躺著，2攝氏度至8攝氏度的恒溫儲(chǔ)藏條件保持著疫苗的活性。由于中國(guó)食品藥品檢定研究院（下稱(chēng)中檢院）檢出遼寧依生有3批次疫苗不合格，因而對(duì)這117批次“不予批簽發(fā)”。

117批次疫苗共計(jì)359萬(wàn)人份，一人份為5劑，共計(jì)1795萬(wàn)劑，這相當(dāng)于2013年全國(guó)人用狂犬疫苗批簽發(fā)總量的37.8%。這批疫苗最早的生產(chǎn)日期是2012年6月，三年有效期到后，等待它們的將是銷(xiāo)毀。

時(shí)間無(wú)多。遼寧依生董事長(zhǎng)張譯認(rèn)為，監(jiān)管方的判定缺乏法律依據(jù)，因而從上訪到實(shí)名舉報(bào)，直至訴訟。深陷輿論的監(jiān)管方，一方面要對(duì)公眾疫苗接種的安全負(fù)責(zé)，一方面又要應(yīng)對(duì)企業(yè)提出的公正性挑戰(zhàn)。

這起企業(yè)與主管部門(mén)之間的疫苗批簽發(fā)糾葛，顯示出預(yù)防產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的舉措，雖處置有力，卻無(wú)法可依。

風(fēng)險(xiǎn)何在

2012年12月7日至2013年8月21日，遼寧依生相繼向中檢院提交了120批次凍干人用狂犬病疫苗申請(qǐng)批簽發(fā)。在檢驗(yàn)這些疫苗時(shí)，中檢院發(fā)現(xiàn)有3批次疫苗不合格，呈現(xiàn)細(xì)菌污染陽(yáng)性。

疫苗的無(wú)菌保障事關(guān)接種者的安全。上海市疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科主管醫(yī)師陶黎納告訴《財(cái)經(jīng)》記者，染菌疫苗接種后，輕則造成接種者局部膿腫，重則產(chǎn)生健康危害。

問(wèn)題疫苗如流入市場(chǎng)有可能造成嚴(yán)重事故。因此，每批疫苗產(chǎn)品上市前，除了生產(chǎn)企業(yè)要自檢合格，還必須接受強(qiáng)制性的檢驗(yàn)、審核，即“批簽發(fā)”?！芭灠l(fā)”由食品藥品監(jiān)督管理總局（下稱(chēng)食藥監(jiān)總局）主管，并授權(quán)其直屬事業(yè)單位中檢院承擔(dān)具體的檢驗(yàn)、審核工作。

中檢院在2013年7月24日、8月20日，對(duì)這3批次不合格疫苗分別下發(fā)《生物制品批簽發(fā)不合格通知書(shū)》。遼寧依生對(duì)于3批次染菌疫苗解釋是，由于灌裝時(shí)不慎碰倒了瓶子，并為此主動(dòng)停產(chǎn)兩個(gè)月進(jìn)行整頓。

令人費(fèi)解的是，很難想象在不同時(shí)間、不同批次碰倒了三次瓶子。如果情況屬實(shí)，恰恰暴露出遼寧依生在疫苗的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上失守，瓶子倒了，被污染的產(chǎn)品應(yīng)該報(bào)廢。

于是，食藥監(jiān)總局審核查驗(yàn)中心在2013年8月27日-28日，組織對(duì)遼寧依生現(xiàn)場(chǎng)檢查，發(fā)現(xiàn)三個(gè)“嚴(yán)重問(wèn)題”：對(duì)進(jìn)入無(wú)菌灌裝操作區(qū)人員的更衣確認(rèn)理解有誤;2013年6月份培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)方案不合理，部分報(bào)告數(shù)據(jù)不可信;質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室無(wú)菌檢查的可信度差。

在疫苗生產(chǎn)過(guò)程中，進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域的人員是造成微生物污染的最大風(fēng)險(xiǎn)之一。所有進(jìn)入無(wú)菌區(qū)的東西，都必須通過(guò)滅菌或消毒，但進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域的人員只能依靠洗手和更換潔凈服。因此，對(duì)于生產(chǎn)人員更衣以及日常行為的控制尤為重要?，F(xiàn)場(chǎng)檢查顯示，遼寧依生只對(duì)無(wú)菌灌裝崗位的操作員工更衣確認(rèn)，未對(duì)進(jìn)入該區(qū)域的其他人員進(jìn)行更衣確認(rèn)。這會(huì)加大帶菌進(jìn)入的風(fēng)險(xiǎn)。

而后兩項(xiàng)問(wèn)題都與可信度有關(guān)。遼寧依生的相關(guān)報(bào)告數(shù)據(jù)過(guò)于“完美”，如在2013年6月份的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)中，10名灌裝崗位操作人員在操作結(jié)束后，工作服表面微生物監(jiān)測(cè)三批次的結(jié)果均為零。施耐克江蘇生物制藥有限公司副總經(jīng)理趙榮輝分析稱(chēng)，不管是對(duì)環(huán)境、操作員，還是生產(chǎn)器械，細(xì)菌不可能絕對(duì)為零，一般是將其控制在很低的限度下。

接受《財(cái)經(jīng)》記者采訪的業(yè)內(nèi)人士均認(rèn)為，從3批次疫苗爆出染菌問(wèn)題，到現(xiàn)場(chǎng)檢查發(fā)現(xiàn)的疏漏，結(jié)果一致指向，遼寧依生的質(zhì)量保證體系存在風(fēng)險(xiǎn)。

現(xiàn)場(chǎng)檢查之后，食藥監(jiān)總局辦公廳于2013年10月12日發(fā)出通知，收回遼寧依生的《藥品GMP證書(shū)》。中檢院也專(zhuān)門(mén)召開(kāi)專(zhuān)家會(huì)，評(píng)估現(xiàn)場(chǎng)檢查和產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果。

專(zhuān)家一致認(rèn)為，“該企業(yè)質(zhì)量保障體系存在嚴(yán)重缺陷，無(wú)法有效進(jìn)行無(wú)菌保障，產(chǎn)生污染的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，該117批次疫苗有安全風(fēng)險(xiǎn)，為確保人民用藥安全，建議不予批簽發(fā)?！?/p>

由此，2013年12月24日，中檢院以“函”的形式作出《關(guān)于遼寧依生尚未簽發(fā)的117批凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）不予以簽發(fā)的通知》（下稱(chēng)《通知》）。這意味著117批疫苗只能銷(xiāo)毀。

法規(guī)空缺

讓張譯不能接受的是，3批疫苗存在細(xì)菌污染問(wèn)題，為何波及同期117批次疫苗不被批簽發(fā)。這有可能使遼寧依生損失近4億元。

按照《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，作出批簽發(fā)的決定后，要發(fā)出批簽發(fā)證明文件。如疫苗符合要求，簽發(fā)《合格證》，不符合要求，則簽發(fā)《不合格通知書(shū)》，并說(shuō)明不合格項(xiàng)目。然而至今，這117批次疫苗兩者都沒(méi)有拿到。

2013年11月7日，中檢院曾代表食藥監(jiān)總局約談遼寧依生，要求其對(duì)117批次疫苗主動(dòng)申請(qǐng)撤檢，不予批簽發(fā)。遼寧依生拒絕這一提議，堅(jiān)持要繼續(xù)履行批簽發(fā)程序。12月24日，中檢院發(fā)出117批次不予以簽發(fā)的《通知》。理由是，遼寧依生沒(méi)能在申請(qǐng)批簽發(fā)之前的自檢中，查出相應(yīng)批次疫苗的染菌;自檢的失靈，又導(dǎo)致在同期生產(chǎn)中，遼寧依生未對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系進(jìn)行任何整改措施，因此，產(chǎn)生染菌的風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在，剩余117批次疫苗同樣存在安全風(fēng)險(xiǎn)。

問(wèn)題是翻遍相關(guān)規(guī)定，沒(méi)有“不予以簽發(fā)”的說(shuō)法，遼寧依生據(jù)此認(rèn)為，中檢院的做法沒(méi)有法規(guī)依據(jù)，遂多次到食藥監(jiān)總局上訪。張譯甚至在網(wǎng)上實(shí)名舉報(bào)食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞、藥品審評(píng)中心副主任尹紅章、生物制品檢定所所長(zhǎng)沈琦等3名官員玩忽職守、濫用職權(quán)、涉嫌瀆職，117批次疫苗批簽發(fā)受阻被當(dāng)成主要證據(jù)。

遼寧依生為自證清白，向吉林省食品藥品檢驗(yàn)所申請(qǐng)，對(duì)117批次疫苗進(jìn)行無(wú)菌檢查，結(jié)果全部合格。

實(shí)際上，無(wú)論是批簽發(fā)檢驗(yàn)，還是吉林省食品藥品檢驗(yàn)所的無(wú)菌檢驗(yàn)，都是抽檢形式，即隨機(jī)從每批疫苗產(chǎn)品中抽取小量樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。因此，即使抽檢結(jié)果合格，并不意味著該批次所有疫苗都未染菌。這也是中檢院在批簽發(fā)和現(xiàn)場(chǎng)檢查中，印證了遼寧依生存在質(zhì)量保證體系漏洞后，不再對(duì)117批次疫苗逐批檢驗(yàn)的原因。

最終，遼寧依生將中檢院訴至北京東城區(qū)法院，要求依法撤銷(xiāo)《通知》;請(qǐng)求判決中檢院停止批簽發(fā)工作屬于行政不作為，并限期履行職責(zé)。被告方辯稱(chēng)：“我們做的不是決定，只是技術(shù)性檢驗(yàn)和資料文件審核的前置性過(guò)程。”批簽發(fā)的決定權(quán)在食藥監(jiān)總局。

2014年11月19日，北京東城區(qū)法院駁回遼寧依生的起訴。原因是，中檢院是承擔(dān)生物制品批簽發(fā)檢驗(yàn)或者審核工作的事業(yè)單位，不具有行政職權(quán)，同時(shí)法律法規(guī)亦未授權(quán)其履行行政職責(zé)，故其做出的《通知》不是具體行政行為，不屬于人民法院行政審判權(quán)限范圍。

根據(jù)中檢院的批簽發(fā)數(shù)據(jù)，2012年，遼寧依生在狂犬疫苗批簽發(fā)總量中排第二位，到2013年，下滑至第五位。

引入預(yù)防理念

按照疫苗監(jiān)管常識(shí)，在疫苗批簽發(fā)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)該制品的GMP，即藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證檢查也有警示作用。

GMP對(duì)企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的合理性、生產(chǎn)設(shè)備的適用性和生產(chǎn)操作的精確性、規(guī)范性均提出強(qiáng)制性要求。無(wú)菌工藝是GMP認(rèn)證中最基本的要求，包括狂犬疫苗在內(nèi)的大多數(shù)疫苗都屬于無(wú)菌藥品，疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須獲得藥品GMP認(rèn)證?！耙呙缟a(chǎn)企業(yè)如果連這都控制不好，說(shuō)明生產(chǎn)體系的風(fēng)險(xiǎn)很大?！壁w榮輝說(shuō)。

自2010年中國(guó)加強(qiáng)對(duì)疫苗的管控力度，頒布了新版藥品GMP。其中，最重要的變化就是，引入世界衛(wèi)生組織（WHO）的疫苗質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)檢查模式，明確制藥企業(yè)應(yīng)引入質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的機(jī)制，對(duì)藥品整個(gè)生命周期的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通與審核，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

叫停這117批次疫苗，正體現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防。按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的理念，在發(fā)現(xiàn)一家疫苗企業(yè)接連幾批次疫苗檢驗(yàn)不合格后，可以判斷該企業(yè)的質(zhì)量控制體系存在風(fēng)險(xiǎn)，在查明原因并進(jìn)行整改前，就可以不予批簽發(fā)。

食藥監(jiān)總局食品藥品審核查驗(yàn)中心副主任藥師孫京林認(rèn)為，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理強(qiáng)調(diào)的是前瞻性的預(yù)防行為，以及對(duì)問(wèn)題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進(jìn)，從而保證決策的恰當(dāng)性與有效性。

2014年7月4日，經(jīng)WHO專(zhuān)家評(píng)估，中國(guó)疫苗監(jiān)管體系達(dá)到或超過(guò)WHO的全部標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)疫苗的生產(chǎn)過(guò)程、安全性、有效性均符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。不過(guò)，中檢院生物制品檢定所研究員賈麗麗撰文指出，與之配套的相應(yīng)技術(shù)指導(dǎo)原則沒(méi)有完全出臺(tái)，給具體實(shí)施帶來(lái)困難。比如自2004年執(zhí)行的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》中，就缺乏有關(guān)“預(yù)防性”規(guī)定。

“法要明文?！碧绽杓{認(rèn)為，在此次不予批簽發(fā)事件中，中檢院的決定把接種者的風(fēng)險(xiǎn)控制放在首位，情有可原，但依法行事上缺乏切實(shí)依據(jù)。

2014年，遼寧依生處于停產(chǎn)狀態(tài)，原因是沒(méi)有獲得新版GMP認(rèn)證。根據(jù)相關(guān)規(guī)定，中國(guó)血液制品、疫苗、注射劑等無(wú)菌藥品都應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新修訂的GMP的要求，否則不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。截至限期，全國(guó)無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)六成以上通過(guò)新版GMP認(rèn)證。

新局面已展開(kāi)，但遼寧依生不甘心117批次疫苗湮滅，現(xiàn)已上訴至北京市第二中級(jí)法院。糾葛仍將持續(xù)。