陳 龍 李 雪 汪 麗 王 楠 李 婕 史 源

?

·論著·

無創(chuàng)輔助通氣聯(lián)合氦氧混合氣治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征療效和安全性的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析

陳 龍1,3李 雪1,3汪 麗1王 楠1李 婕2史 源1

目的系統(tǒng)評價(jià)無創(chuàng)通氣(NIV)聯(lián)合氦氧混合氣(heliox)治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征的有效性及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。方法計(jì)算機(jī)檢索OVID、EMBASE、PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間均為建庫至2014年12月，納入NIV聯(lián)合heliox與NIV聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體(空氧混合氣)為對照的RCT文獻(xiàn)或半隨機(jī)對照試驗(yàn)。以氣管插管率、PaCO2和heliox相關(guān)不良事件為主要結(jié)局指標(biāo)，以支氣管肺發(fā)育不良等并發(fā)癥發(fā)生率、NIV持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間等為次要結(jié)局指標(biāo)。采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果3篇文獻(xiàn)進(jìn)入系統(tǒng)評價(jià)，共納入123例早產(chǎn)兒。2篇文獻(xiàn)隨機(jī)化方法和分配隱藏為低度偏倚，3篇文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均未選擇性報(bào)告結(jié)果，但均未提及盲法實(shí)施。①與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體比較，heliox顯著降低了氣管插管率(RR=0.42，95% CI：0.23～0.78)和PaCO2水平(MD=-9.61 mmHg，95% CI:-15.76～-3.45 mmHg)。②3篇文獻(xiàn)均未觀察到heliox相關(guān)的不良事件。③支氣管肺發(fā)育不良、動脈導(dǎo)管未閉、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變和壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥的發(fā)生率，兩組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體相比，NIV聯(lián)合heliox可顯著改善通氣，并降低氣管插管率。鑒于本研究樣本量有限，NIV聯(lián)合heliox的臨床價(jià)值尚需大樣本RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

無創(chuàng)輔助通氣； 氦氧混合氣； 早產(chǎn)兒； 呼吸窘迫綜合征； Meta分析； 系統(tǒng)評價(jià)； 隨機(jī)對照試驗(yàn)

呼吸窘迫綜合征(RDS)是早產(chǎn)兒重要的死亡原因之一。肺表面活性物質(zhì)(PS)替代治療和無創(chuàng)通氣(NIV)是早產(chǎn)兒RDS主要的預(yù)防和治療措施。然而，NIV聯(lián)合PS替代治療對部分早產(chǎn)兒療效欠佳，10.5%～50.0%的早產(chǎn)兒仍需行氣管插管及機(jī)械通氣，而長時(shí)間的機(jī)械通氣則可能增加支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生率，影響其出院后生長發(fā)育及生存質(zhì)量[1]。因此，有效的NIV對于早產(chǎn)兒的救治具有積極的意義。

氦氧混合氣(heliox)為一種低密度的混合氣體，與NIV聯(lián)合應(yīng)用可改善RDS早產(chǎn)兒呼吸道氣體交換及氧合狀況[2]，但對于NIV聯(lián)合heliox是否能降低早產(chǎn)兒氣管插管率及BPD發(fā)生率的臨床研究較少，且研究的樣本量小，統(tǒng)計(jì)學(xué)效能不高，有必要采用Meta分析的方法定量綜合。本研究擬系統(tǒng)評價(jià)NIV聯(lián)合heliox治療早產(chǎn)兒RDS的有效性及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供證據(jù)。

1 方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①RCT或半隨機(jī)對照試驗(yàn)(quasi-RCT)；②研究對象為早產(chǎn)兒；③文獻(xiàn)中有RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)描述；④干預(yù)措施：試驗(yàn)組予NIV聯(lián)合heliox行呼吸支持；對照組予NIV聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體(空氧混合氣)行呼吸支持。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)中未報(bào)道本文設(shè)定的結(jié)局指標(biāo)。

1.3 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：①氣管插管率；②PaCO2；③heliox相關(guān)不良事件：喚醒、哭鬧、皮膚溫度降低和缺氧等。次要結(jié)局指標(biāo)：BPD、動脈導(dǎo)管未閉、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血發(fā)生率、NIV時(shí)間和住院時(shí)間。

1.4 文獻(xiàn)檢索、篩選、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估和資料提取 均由李雪、汪麗和李婕獨(dú)立完成，并交叉核對，有分歧時(shí)討論或由通訊作者史源決定。

1.4.1 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索OVID、EMBASE、PubMed、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2014年12月31日。語種限定為英文和中文。英文檢索詞：nasal intermittent positive pressure ventilation，nasal continuous positive airway pressure，bi-level positive airway pressure，noninvasive positive pressure ventilation，preterm，premature，neonate，respiratory distress syndrome，heliox，helium/oxygen；中文檢索詞：氦氧混合氣，氦氣，氦-氧混合氣，呼吸窘迫綜合征，新生兒，早產(chǎn)兒，RDS。

以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索式為：(“nasal intermittent positive pressure ventilation” OR “nasal continuous positive airway pressure” OR “bi-level positive airway pressure” OR “noninvasive positive pressure ventilation”) AND (“preterm” OR“premature” OR “neonate”) AND “respiratory distress syndrome” AND (“heliox” OR “helium/oxygen”)。

1.4.2 文獻(xiàn)篩選與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估 Endnote軟件管理文獻(xiàn)，首先剔除重復(fù)、與研究目的不符和不滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，初篩后的文獻(xiàn)獲取全文再評估。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具的6條標(biāo)準(zhǔn)評估納入文獻(xiàn)的偏倚，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法(受試者、研究者、評估者)、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚。每個(gè)條目以“是”(低風(fēng)險(xiǎn))、“否”(高風(fēng)險(xiǎn))或“不清楚”(高風(fēng)險(xiǎn))表示。

1.4.3 資料提取 采用資料登記表提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)題目、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、干預(yù)措施、受試對象、人口學(xué)特征、樣本量和結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行Meta分析，二分類數(shù)據(jù)以相對危險(xiǎn)度(RR)、連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)差(MD)及其95%CI作為效應(yīng)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)P>0.10，提示文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并統(tǒng)計(jì)量；異質(zhì)性檢驗(yàn)P≤0.10時(shí)，文獻(xiàn)間具異質(zhì)性，采用亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果。用I2評估異質(zhì)性的程度，I2<25%、～75%及>75%分別為低、中和高度異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共檢索到33篇文獻(xiàn)，排除非RCT和非quasi-RCT文獻(xiàn)28篇、資料不完整文獻(xiàn)2篇，共有3篇文獻(xiàn)[3～5]符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入Meta分析。

納入3篇文獻(xiàn)的基本情況如表1所示，文獻(xiàn)[3,5]為RCT，文獻(xiàn)[4]為quasi-RCT ，文獻(xiàn)[5]為多中心研究 。 3篇文獻(xiàn)共納入123例RDS早產(chǎn)兒，試驗(yàn)組64例，對照組59例。文獻(xiàn)[4,5]采用經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣行呼吸支持 ，文獻(xiàn)[3]以經(jīng)鼻間歇正壓通氣行呼吸支持。文獻(xiàn)[4]以NIV作為拔管后呼吸支持。

表1 納入3篇文獻(xiàn)的一般情況Tab 1 Descriptive characteristics of the 3 included trials

Notes NCPAP: nasal continuous positive airway pressure; BiPAP: bilevel postive airway pressure

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果 文獻(xiàn)[3,5]描述了隨機(jī)序列的產(chǎn)生方法，采用了分配隱藏，且對結(jié)局測量者采用盲法，未描述是否對試驗(yàn)參與者施盲；文獻(xiàn)[4]為quasi-RCT，未描述盲法的實(shí)施情況；3篇文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)均完整，均提示無選擇性報(bào)告結(jié)果；文獻(xiàn)[3]其他偏倚為低度偏倚，文獻(xiàn)[4,5]其他偏倚為不清楚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo) 3篇文獻(xiàn)均報(bào)道了氣管插管率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.34,I2=8%，研究間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組氣管插管率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR=0.42(95% CI：0.23～0.78)，P=0.006(圖1)。文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道了兩組吸入后PaCO2水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.04,I2=76%，研究間具異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組和對照組PaCO2水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MD=-9.61 mmHg(95%CI:-15.76～-3.45 mmHg)，P=0.002(圖2)。

3篇文獻(xiàn)均未觀察到heliox相關(guān)的不良事件。

圖1 試驗(yàn)組和對照組氣管插管率比較的Meta分析

圖2 試驗(yàn)組和對照組PaCO2比較的Meta分析

Fig 2 Meta-analysis of the comparison in PaCO2level between heliox and medical air groups

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo) 表2顯示，BPD、動脈導(dǎo)管未閉、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、壞死性小腸結(jié)腸炎等早產(chǎn)兒并發(fā)癥的文獻(xiàn)間具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果顯示，上述并發(fā)癥的發(fā)生率在試驗(yàn)組和對照組差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[4,5]報(bào)道的試驗(yàn)組和對照組的住院天數(shù)分別為(115±18)、(109±15)d和(52±30)、(47±33) d，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)[3,5]報(bào)道的heliox組和對照組的NIV時(shí)間分別為(1.6±0.6)、(2.5±1.0)d和(26±37)、(33±6) d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 試驗(yàn)組和對照組并發(fā)癥發(fā)生率比較的Meta分析(n/N)Tab 2 Meta-analysis of the comparison in incidence of complications between heliox and medical air groups(n/N)

3 討論

本文納入3篇文獻(xiàn)，其中2篇RCT文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低度，體現(xiàn)在隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果等方面實(shí)施較好；另1篇文獻(xiàn)為quasi-RCT,選擇偏倚的可能性較大；因此本文的證據(jù)強(qiáng)度為中等。

本系統(tǒng)評價(jià)比較了heliox和標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體與NIV聯(lián)合應(yīng)用對早產(chǎn)兒RDS的療效，結(jié)果顯示heliox可顯著降低早產(chǎn)兒RDS的氣管插管率和PaCO2水平，CO2清除率優(yōu)于對照組。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)了heliox的治療價(jià)值，Martinon-Torres等[6]對難治性毛細(xì)支氣管炎嬰幼兒的研究顯示，nCPAP聯(lián)合heliox較標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體能改善患兒的臨床評分和CO2清除率；研究[7,8]發(fā)現(xiàn)heliox 可減輕機(jī)械通氣早產(chǎn)兒和兒童的呼吸功和通氣支持需求 。Elleau等[9]研究發(fā)現(xiàn)，孕27～33周，體重<2 000 g需氣管插管和機(jī)械通氣的RDS早產(chǎn)兒予heliox呼吸支持8 d，heliox組的拔管成功率顯著高于對照組(76.9%vs35.7%) 。本文結(jié)果也顯示了其在RDS早產(chǎn)兒中的治療價(jià)值。關(guān)于heliox的使用時(shí)間，文獻(xiàn)[5]提示為最大程度降低RDS早產(chǎn)兒的氣管插管率，heliox建議應(yīng)用12～24 h；但也有文獻(xiàn)[10]報(bào)道，heliox至少需要使用8 d；對heliox的使用時(shí)間有必要進(jìn)一步研究。

BPD是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥之一，而長時(shí)間機(jī)械通氣和高水平的呼吸機(jī)參數(shù)可能促進(jìn)BPD的發(fā)生發(fā)展[11]。heliox與NIV聯(lián)合應(yīng)用或可降低早產(chǎn)兒的BPD發(fā)生率，Wolfson等[10]發(fā)現(xiàn)heliox吸入可減輕BPD早產(chǎn)兒呼吸肌疲勞，降低其呼吸道阻力和呼吸功。Szczapa 等[12]發(fā)現(xiàn)heliox聯(lián)合機(jī)械通氣可改善BPD早產(chǎn)兒的呼吸功能和氧合狀況，但停止吸入heliox后作用立即消失。Elleau等[9]發(fā)現(xiàn)heliox組和對照組間的早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本文Meta分析結(jié)果顯示heliox并不能降低BPD的發(fā)生率，但考慮總樣本量和BPD患兒的例數(shù)均不大，本文3篇文獻(xiàn)heliox吸入時(shí)間和停用標(biāo)準(zhǔn)不同，文獻(xiàn)間存在顯著的臨床異質(zhì)性，仍需進(jìn)一步研究和觀察。

本文納入的3篇RCT文獻(xiàn)在RDS早產(chǎn)兒中未觀察到heliox吸入的不良事件，與部分研究的結(jié)果一致。Szczapa等[12]在BPD和RDS新生兒中未觀察到heliox吸入明顯的不良事件；但也有研究顯示，在BPD新生兒應(yīng)用heliox可觀察到喚醒、哭鬧、皮膚溫度降低和缺氧等不良事件[13]，也有引起低氧血癥的報(bào)道[14]，但該2篇文獻(xiàn)均于2000年前發(fā)表 。鑒于本文納入的樣本量僅123例，因此關(guān)于heliox不良事件仍需進(jìn)一步觀察。

截止2014年12月共檢索到heliox相關(guān)的文獻(xiàn)僅33篇，符合本文納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)3篇?？紤]與heliox成本較高、PS的廣泛應(yīng)用等限制了相關(guān)研究的開展等因素有關(guān)。但對于PS療效不佳的患兒，heliox可以作為一種較好的替代治療方法，在臨床試驗(yàn)注冊庫中也檢索到2項(xiàng)正在實(shí)施的RCT研究(NCT01274845、NCT01383850)，今后可適時(shí)更新本文的結(jié)果。

本系統(tǒng)評價(jià)的局限性：①納入的文獻(xiàn)僅3篇，樣本量較小有可能降低了檢驗(yàn)效能；②未檢索其他語種的文獻(xiàn)和灰色文獻(xiàn)。

結(jié)論：與標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療氣體相比，NIV聯(lián)合heliox可顯著改善通氣，并降低氣管插管率。

[1]Li W, Long C, Zhang XH, et al. Nasal intermittent positive pressure ventilation versus nasal continuous positive airway pressure for preterm infants with respiratory distress syndrome: A meta-analysis and up-date. Pediatr Pulmonol, 2014, Nov 21

[2]Gregoretti C, Pelosi P, Chidini G, et al. Non-invasive ventilation in pediatric intensive care. Minerva pediatr, 2010, 62(5):437-458

[3]Li X, Shen J, Zhao J, et al. Nasal intermittent positive pressure ventilation with heliox in premature infants with respiratory distress syndrome: a randomized controlled trial. Indian Pediatr, 2014,51(11):900-902

[4]Dani C, Fontanelli G, Lori I, et al. Heliox non-invasive ventilation for preventing extubation failure in preterm infants. J Matern Fetal Neonatal Med,2013,26(6):603-607

[5]Colnaghi M, Pierro M, Migliori C, et al. Nasal continuous positive airway pressure with heliox in preterm infants with respiratory distress syndrome. Pediatrics, 2012,129(2):333-338

[6]Martinon-Torres F, Rodriguez-Nunez A, Martinon-Sanchez JM. Nasal continuous positive airway pressure with heliox versus air oxygen in infants with acute bronchiolitis: a crossover study. Pediatrics,2008,121(5):1190-1195

[7]Migliori C, Gancia P, Garzoli E, et al. The Effects of helium/oxygen mixture (heliox) before and after extubation in long-term mechanically ventilated very low birth weight infants. Pediatrics, 2009,123(6):1524-1528

[8]Stucki P, Scalfaro P, de Halleux Q, et al. Successful management of severe respiratory failure combining heliox with noninvasive high-frequency percussive ventilation. Crit Care Med, 2002,30(3):692-694

[9]Elleau C, Galperine RI, Guenard H, et al. Helium-oxygen mixture in respiratory distress syndrome: a double-blind study. J Pediatr, 1993,122(1):132-136

[10]Wolfson MR, Bhutani VK, Shaffer TH, et al. Mechanics and energetics of breathing helium in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr,1984,104(5):752-757

[11]Williams J, Stewart K, Tobias JD, et al. Therapeutic benefits of helium-oxygen delivery to infants via nasal cannula. Pediatr Emerg Care, 2004,20(9):574-578

[12]Szczapa T, Gadzinowski J, Moczko J, et al. Heliox for mechanically ventilated newborns with bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed,2014,99(2):F128-133

[13]de Gamarra E, Moriette G, Farhat M, et al. Heliox tolerance in spontaneously breathing neonates with bronchopulmonary dysplasia. Bio Neonate, 1998,74(3):193-199

[14]Butt WW, Koren G, England S, et al. Hypoxia associated with helium-oxygen therapy in neonates. J Pediatr, 1985,106(3):474-476

(本文編輯：丁俊杰)

Efficacy and safety of noninvasive ventilation with heliox treatment for respiratory distress syndrome in preterm infants: a systematic review and meta-analysis

CHENLong1,3,LIXue1,3,WANGLi1,WANGNan1,LIJie2,SHIYuan1

(1DepartmentofPediatricsDapingHospitalofThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042; 2DepartmentofGynaecologyandObstetrics,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014;3hasequalcontributiontothestudy)

SHI Yuan，E-mail: petshi530@vip.163.com

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of non-invasive ventilation with heliox in preterm infants with respiratory distress syndrome (RDS) and to compare with medical gas.MethodsA search of major electronic databases for randomized or quasi-randomized controlled trials that compared non-invasive ventilation with heliox versus non-invasive ventilation with medical gas for preterm infants with RDS was performed. Data from included trials were extracted, on standard data collection forms, independently by three reviewers. The incidence of intubation and level of PaCO2were selected as primary outcomes, and the incidence of compliactions and duration of NIV were selected as secondary outcomes. Review Manager 5.2 software was used to perform the Meta-analysis.ResultsThree trials including 123 preterm infants were assessed in the review. Two of three trials had low risk of randomization and allocation. The results of 3 trials were complete. The blinding of participants was unknown in 3 trials. Heliox was found to significantly decrease the incidence of intubation (RR=0.42, 95%CI: 0.23 to 0.78) and the level of PaCO2(Mean difference=-9.61 mmHg, 95%CI: -15.76 to -3.45 mmHg) compared with medical gas. No heliox related adverse events were reported in 3 inclued trials. No significant differences were found in BPD and other outcome variables between the two groups.ConclusionNon-invasive ventilation with heliox could reduce the incidence of intubation and the level of PaCO2in preterm infants suffering from RDS. Larger trials with enough samples and long duration of heliox administration are needed to verify the beneficial effects.

Noninvasive ventilation; Heliox; Preterm; Respiratory distress syndrome; Meta-analysis; Systematic review; Randomized controlled trials

重慶市科技開發(fā)項(xiàng)目：cstc2013yykfA0193

1 第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所兒科 重慶，400042；2 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科 重慶，400014；3 共同第一作者

史源，E-mail:petshi530@vip.163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.03.008

2015-02-03

2015-03-15)