姜南陽 綜述,宋述安,王劍冰,荊瓊優(yōu),姜 濤,樸大勛 審校(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院結直腸外科 150001)

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CD4+CD25+Foxp3+T細胞與腫瘤及器官移植研究進展*

姜南陽 綜述,宋述安,王劍冰,荊瓊優(yōu),姜 濤,樸大勛△審校(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院結直腸外科 150001)

CD4+CD25+Foxp3+T細胞; 腫瘤; 器官移植; 程序性細胞死亡受體1; 免疫

CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞是新近發(fā)現(xiàn)的一種抑制機體疾病的一種調節(jié)性T細胞。CD4+CD25+調節(jié)性T細胞可以調節(jié)機體T細胞穩(wěn)態(tài)，抑制機體免疫耐受、腫瘤增殖和轉移、控制感染及移植免疫耐受等作用，是腫瘤進展和轉移的重要標志。轉錄因子叉頭(Foxp3+)的表達在CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的發(fā)育、成熟及發(fā)揮抑制功能過程中起重要作用，是其重要的標志物。CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞在各種腫瘤及免疫耐受和器官移植排斥反應中都有不同程度的表達，所以近年來對該類型T細胞的研究不斷增加。本文根據(jù)近年來對CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞研究進行總結，進一步了解其對腫瘤和器官移植的影響，為腫瘤的診斷和治療及器官移植提供更有力的理論支持。

1 CD4+CD25+Foxp3+T細胞來源及功能

Sakaguchi等[1]于1995年首先在動物小鼠試驗中注入CD4+CD25+T細胞，可以抑制注入的CD4+CD25-T細胞所引起的自身免疫性疾病，從而確定了CD4+CD25+T細胞具有免疫抑制功能，可以防止自身免疫性疾病發(fā)生。后來，大量研究發(fā)現(xiàn)，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞包括胸腺衍生的CD4+CD25+調節(jié)性T細胞和外周誘導CD4+CD25+調節(jié)性T細胞，均分泌抗炎細胞因子如轉化生長因子(TGF)、干擾素(IFN)和白細胞介素-10(IL-10)來抑制自身免疫反應對機體的損害作用[2]。所以在穩(wěn)定的內環(huán)境中起維持自身免疫耐受的機制中，除Th1、Th2、Th17及其他一些調節(jié)性T細胞外，CD4+CD25+調節(jié)性T細胞是不可或缺的主要部分。

隨著Foxp3作為控制調節(jié)性T淋巴細胞關鍵的特異性轉錄因子發(fā)現(xiàn)，研究者們才開始真正對調節(jié)性T淋巴細胞進行研究。多種轉錄調節(jié)蛋白(如共抑制因子、轉錄因子、共激活因子、染色質重建因子及組蛋白等)通過與Foxp3形成復合體來特異性調節(jié)調節(jié)T淋巴細胞的轉錄及功能，同時也是CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的關鍵標志物[3]。目前CD4+CD25+Foxp3+的T淋巴細胞被視為主要的調節(jié)性T細胞[4-5]。從而CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞就特征性與活化的CD4+T淋巴細胞區(qū)分開來[6]。此外，調節(jié)性T淋巴細胞Foxp3在B淋巴細胞和Th細胞中也有發(fā)現(xiàn)，并對其有很大幫助，從而增加了抗體產生，增強了機體的免疫機制[7-8]。CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞在一定程度上可以引起腫瘤免疫逃逸、增強機體的免疫抑制作用，減弱機體的自身免疫性疾病、增加器官移植的成功率。

2 CD4+CD25+Foxp3+T細胞與腫瘤的關系

腫瘤免疫系統(tǒng)的監(jiān)視功能在局部微環(huán)境內不斷下降而引起大多數(shù)腫瘤及癌癥發(fā)生、發(fā)展和浸潤性變化，在此過程中，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞和浸潤性T淋巴細胞減少及免疫無能起關鍵性作用[9]。抑制其他腫瘤免疫細胞，包括自然殺傷(NK)細胞、NK T細胞、B細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(DC)等[10]。大量研究表明，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞活性的抑制和腫瘤特異性T淋巴細胞死亡的增加受腫瘤表面程序性凋亡分子受體PD-L1(PD-L1)的影響。在腫瘤細胞發(fā)揮誘導凋亡和免疫逃逸中，具有缺陷的幼稚CD4+CD25+Foxp3-T細胞在PD-L1的影響下轉化為具有功能的CD4+CD25+Foxp3+T細胞，從而使腫瘤細胞對T細胞抑制功能的抵抗作用增加[11]。在腫瘤的惡性積液中，同樣具有功能的CD4+CD25+CD45RA+Foxp3+T細胞是在PD-L1作用下由缺陷的幼稚CD4+CD25-CD45RA-Foxp3-T細胞轉化而來的，發(fā)揮腫瘤的免疫逃逸反應[12]。

大量研究表明，在眾多的小鼠腫瘤模型中，CD4+CD25+調節(jié)性T淋巴細胞數(shù)量增加是腫瘤細胞發(fā)展和發(fā)生轉移的重要標志，同時，抗腫瘤免疫反應是因為這些淋巴細胞減少或缺失而產生的[13]。同樣，在癌癥患者體內CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞數(shù)量也增多，并有助于抑制免疫反應。如在胃癌患者機體中，腫瘤衍生的轉化生長因子β1(TGF-β1)對CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞起重要調節(jié)作用，與正常組織相比，胃癌組織中TGF-β1水平相對較高，在胃癌患者周圍血清中TGF-β1水平相對也較高[14-15]。TGF-β1水平及其對CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞的作用，與胃癌的進展和轉移也有重要作用。在結直腸癌中，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞的功能和數(shù)量受IL-2和IL-10及TGF-β1的影響，同時局部微環(huán)境的免疫耐受也受IL-2、IL-10和TGF-β1的影響。在此過程中，F(xiàn)oxp3+也可以與其相作用來調節(jié)CD4+CD25+調節(jié)性T細胞的數(shù)量，所以在結直腸癌中IL-2和IL-10對調節(jié)性T淋巴細胞起重要抑制作用，可以抑制CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞過度表達，從而在一定程度上可以抑制腫瘤的發(fā)展和治療腫瘤[16]。同樣，在霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌和胰腺癌中，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T淋巴細胞也有不同的表達及功能。

3 CD4+CD25+Foxp3+T細胞與器官移植的關系

在器官移植中，機體對移植物產生移植物抗宿主病(GVHD)，分為急性期、超急性期和慢性期。在此過程中，有多種免疫細胞參與，主要包括DCs、B淋巴細胞、抗原呈遞細胞、CD4T淋巴細胞及CD8T淋巴細胞等。但在同型異體排斥反應中主要是CD4T淋巴細胞和CD8T淋巴細胞參與[17]。在實體器官移植中，同樣存在著免疫耐受機制，試驗表明，在外周免疫耐受過程中，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞作為重要組成部分，可以抑制同種反應性T 淋巴細胞及自身反應性T淋巴細胞的功能,是機體對自身和同種異體抗原產生免疫耐受的重要機制。CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞數(shù)量增加可以表達CD125和分泌白細胞介素及TGF-β1等抑制排斥反應因子，從而增強機體免疫耐受[18]。有研究表明，在肝臟移植中，通過門靜脈反復、多次給予輸注供體血液，可以明顯減輕宿主的免疫排斥反應，促使外周CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞數(shù)量增加，誘導肝臟和移植物形成大的嵌合體，增強機體的免疫耐受，維持移植物在機體內的穩(wěn)定[19]。Zhang等[20]通過大鼠器官移植試驗也表明，GVHD的急性期排斥反應與宿主體內CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞的數(shù)量減少有關。在同種異型造血干細胞移植中，通過窄頻中波紫外線光療可以增加CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞的數(shù)量，從而治療移植物抗腫瘤免疫反應和GVHD[21]。由此可見，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞在器官移植中，無論是機體的排斥反應還是在增強機體的免疫耐受過程中都起相當重要的作用。同時，可以在一定程度上治療GVHD，延長移植物的存活時間。在自身免疫性疾病及炎癥疾病中，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞也發(fā)揮相當重要的作用。大量研究表明，在自身免疫性肝病和自身免疫性1型糖尿病等，通過調節(jié)IL-2通道來改變CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞的數(shù)量，從而影響自身免疫性疾病[22-23]。Monteiro等[24]的試驗表明，F(xiàn)oxp3的表達影響不變的NK T淋巴細胞(iNKT)，從而影響自身免疫性腦脊髓炎。Moreira-Teixeira等[25]進一步證實了Foxp3影響iNKT或通過誘導TGF-β來影響自身免疫性疾病。

綜上所述，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞是CD4T淋巴細胞的組成部分，是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分。特別是在疾病患者的體內占有相當?shù)谋壤?。CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞無論是在腫瘤及癌癥患者體內，還是在患有自身免疫性疾病或炎癥患者體內還是在已有器官組織移植患者體內都起重要免疫作用。在臨床上，CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞同樣具有相當重要的作用，在腫瘤患者中，為腫瘤的免疫治療，抑制腫瘤免疫逃逸提供了重要參考價值；在器官移植中，為抑制GVHD，使移植物能夠較長時間存活提供了相應的治療措施；在自身免疫性疾病中，為一些長期困擾在疾患中的患者提供了希望之路。所以，通過對CD4+CD25+Foxp3+調節(jié)性T細胞的研究，對其進一步認識，為以后研究者們對一些疾病的研究提供了更好的理論依據(jù)，同時對以后腫瘤及癌癥的診斷、免疫治療和器官移植成功及自身免疫性疾病的治療提供了更廣、更寬的思路和方法。

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黑龍江省自然科學基金重點項目(ZD201317)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.09.055

A

1672-9455(2015)09-1312-02

2014-11-28

2015-01-18)

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