于圓圓李忠輝倪娜田海源江衛(wèi)玲陳燕宋張佑曾訓(xùn)庭*（.上海瀛科隆醫(yī)藥開發(fā)有限公司 上海 00040；.松原市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 松原 8000；.青島黃海制藥有限責(zé)任公司 青島 660）

復(fù)合磷酸酯酶腸溶片保肝作用機(jī)制綜述

于圓圓1*李忠輝2倪娜1田海源3江衛(wèi)玲1陳燕1宋張佑1曾訓(xùn)庭1**
（1.上海瀛科隆醫(yī)藥開發(fā)有限公司 上海 200040；2.松原市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 松原 138000；3.青島黃海制藥有限責(zé)任公司 青島 266101）

摘 要復(fù)合磷酸酯酶腸溶片在臨床上廣泛地用于肝病的輔助治療，本文主要介紹其發(fā)揮保護(hù)肝臟作用的相關(guān)機(jī)制。

關(guān)鍵詞復(fù)合磷酸酯酶腸溶片 保肝作用 作用機(jī)制

Review of the hepatoprotective effect of phosphoesterase complex enteric-coated tablet

YU Yuanyuan1*, LI Zhonghui2, NI Na1, TIAN Haiyuan3, JIANG Weiling1, CHEN Yan1, SONG Zhangyou1, CENG Xunting1**
(1. Shanghai Clinical Research Organization for Medicines, Shanghai 200040, China; 2. Songyuan Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine, Songyuan 138000, China; 3. Qingdao Huanghai Pharmaceutical Co. Ltd., Qingdao 266101, China)

ABSTRACTPhosphoesterase complex enteric-coated tablet is widely used in clinical as adjunctive therapy for liver disease. The mechanisms related to its hepatoprotective effect are mainly introduced in this article.

KEY WORDSphosphoesterase complex enteric-coated tablet；hepatoprotective effect；mechanism

復(fù)合磷酸酯酶腸溶片是一種含有多種酶的復(fù)合制劑，主要含有磷酸單酯酶、磷酸二酯酶、核苷酸酶、淀粉酶、脫氧核糖核酸酶、精氨酸酯酶、磷脂酶D等多種生物活性物質(zhì)。由于它的成分及生化功能與天然蛇毒極其相似，又稱為“人工蛇毒”[1]。

復(fù)合磷酸酯酶腸溶片從大麥芽的須根中提取得到[2]，主要酶成分為磷酸酯酶類，具有磷酸酯酶活性，能催化水解多種磷酸酯類，促進(jìn)或調(diào)解人體新陳代謝。臨床研究證明復(fù)合磷酸酯酶腸溶片對(duì)肝臟疾病療效較好[3-4]。目前，在臨床上主要用于肝炎的輔助治療。

復(fù)合磷酸酯酶腸溶片的活性酶成分可通過調(diào)節(jié)血脂、抗氧化作用等多種機(jī)制，發(fā)揮保護(hù)肝臟的作用，現(xiàn)對(duì)其保護(hù)肝臟的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 調(diào)節(jié)血脂作用

當(dāng)肝內(nèi)合成甘油三酯(TG)的速度超過將其組合為極低密度脂蛋白并分泌入血液的速度時(shí)，便出現(xiàn)肝內(nèi)TG堆積，造成脂肪肝，影響肝臟的功能。而肝功能下降又會(huì)使脂代謝紊亂，加重高血脂，構(gòu)成惡性循環(huán)。因此，脂肪肝與體內(nèi)脂肪代謝有密切[5]。

磷酸單酯酶具有調(diào)節(jié)血脂的作用，可水解體內(nèi)的TG，生成甘油、一磷酸甘油和二磷酸甘油，所形成的甘油經(jīng)腸道吸收入血，再循環(huán)至肝臟參與脂類代謝[6]。

2 調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝和能量代謝

肝臟病變和肝功能受損可導(dǎo)致多種代謝異常，這些異常反過來(lái)會(huì)使肝臟進(jìn)一步損傷。

磷酸二酯酶能將核苷酸轉(zhuǎn)化為生物可利用的高能化合物。這些物質(zhì)在體內(nèi)組織中起到蛋白質(zhì)合成、磷脂合成、多糖合成以及細(xì)胞生長(zhǎng)、修補(bǔ)、再生、供能等作用，有助于改善機(jī)體的物質(zhì)代謝和能量代謝，加速受損組織的修復(fù)和促進(jìn)功能障礙細(xì)胞、缺氧組織恢復(fù)正常的生理功能[6]。

淀粉酶作用于可溶性淀粉、直鏈淀粉、糖元等a-1,4-葡聚糖，水解a-1,4-糖苷鍵酶。在小腸內(nèi)促進(jìn)食物代謝，提高患者的消化能力，增強(qiáng)食欲[6]。

3 抗病毒

肝炎病毒分為甲、乙、丙、丁、戊等不同類型，我國(guó)最為常見的肝炎病毒以甲型、乙型和丙型為多見[7]。

5’-核苷酸酶可將核苷酸水解，生成核苷和磷酸。其中生成的三磷酸可抑制肝炎病毒DNA的合成，有一定的抗病毒作用。其對(duì)甲肝病毒，可抑制DNA的復(fù)制；對(duì)丙肝、丁肝、戊肝病毒，可抑制RNA復(fù)制[6]。

脫氧核糖核酸酶是催化脫氧核糖核酸（DNA）水解成核苷酸的酶，能選擇性的將病毒DNA水解，抑制病毒DNA復(fù)制，故有抗乙肝病毒的作用。

4 抗炎、抗水腫

蛋白水解酶能將蛋白質(zhì)水解，生成氨基酸和長(zhǎng)短不同的肽鏈。這些產(chǎn)物在體內(nèi)起到抗凝血作用，有助于增加組織通透性并促進(jìn)水腫消失。另外，蛋白水解酶作用于炎癥時(shí)，產(chǎn)生纖維蛋白原活性多肽，提高內(nèi)源性抗蛋白酶活性，促使抗炎多肽生成，并能促進(jìn)滲出液的再吸收，也以達(dá)到抗水腫、炎癥作用[6]。

5 增強(qiáng)胞外5’-核苷酸酶(CD73)的功能

肝臟缺血再灌注損傷是臨床肝臟外科常見的病理過程，它可使肝代謝解毒功能降低，微循環(huán)阻力升高，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致肝功能衰竭，直接影響到疾病的預(yù)后、手術(shù)成功率和患者存活率[8]。近期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)肝臟組織進(jìn)行缺血預(yù)處理能夠激活自然保護(hù)途徑，減少肝細(xì)胞在缺血再灌注中的損傷。

腺苷的產(chǎn)生在肝臟缺血過程中起到保護(hù)作用，CD73是肝臟進(jìn)行缺血預(yù)處理過程中腺苷產(chǎn)生的重要控制點(diǎn)。汪海洋等[9]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射可溶性5’-核苷酸酶可以增強(qiáng)CD73的表達(dá)，促進(jìn)腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而對(duì)大鼠肝臟的缺血再灌注起到保護(hù)作用。

6 抗氧化作用

氧化應(yīng)激主要通過啟動(dòng)膜脂質(zhì)過氧化改變生物膜功能，與生物大分子共價(jià)結(jié)合劑破壞酶的活性等，在細(xì)胞因子(如TNF-a、NF-kB)的共同作用下引起不同程度的肝損傷，氧化應(yīng)激在脂肪肝、病毒性肝炎、肝纖維化等肝病中可產(chǎn)生不容忽視的作用[10]。

有研究發(fā)現(xiàn)核糖核酸酶具有抑制小鼠肝微粒體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的作用[11]。它可以通過抗脂質(zhì)過氧化反應(yīng)維持細(xì)胞的流動(dòng)性，保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種危害因素的抵抗力，同時(shí)增加肝細(xì)胞微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力，保護(hù)肝細(xì)胞免收損傷。

7 改善肝臟微循環(huán)

肝臟微循環(huán)障礙是肝病走向肝硬化的一個(gè)中間環(huán)節(jié)，改善肝臟微循環(huán)可以使肝臟的氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的供給得到提升，從而調(diào)動(dòng)人體的自身免疫功能和再生修復(fù)功能，修復(fù)受損的肝細(xì)胞、恢復(fù)肝功能。

精氨酸酯酶通過使血漿纖維蛋白原含量明顯降低、血漿凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)、纖維蛋白降解產(chǎn)物增多和阻止凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集，產(chǎn)生抗凝血和降低血液黏度的作用[12]。

5’-核苷酸酶能把AMP和ADP水解成腺苷和磷酸，對(duì)由花生四烯酸、ADP以及膠原誘導(dǎo)的人富血小板血漿聚集產(chǎn)生抑制作用[13]。

由以上可推論，復(fù)合磷酸酯酶能通過精氨酸酯酶和5’-核苷酸酶兩種成分發(fā)揮抗凝血作用，改善肝臟微循環(huán)，增強(qiáng)肝細(xì)胞血供，改善肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)，有利于肝細(xì)胞再生和功能恢復(fù)。

8 降低I型膠原水平

肝星狀細(xì)胞激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。激活的肝星狀細(xì)胞中的自噬誘導(dǎo)可以通過降低I型膠原蛋白的過度積累阻止肝纖維化過程。

Seo等[14]發(fā)現(xiàn)，磷酸酯酶D1可以誘導(dǎo)激活狀態(tài)的肝星狀細(xì)胞中的自噬性溶酶體，從而降低中I型膠原蛋白，這表明磷酸酯酶D1有可能成為阻止肝纖維化的替代靶點(diǎn)。

目前常用的保肝藥物通過改善受損肝細(xì)胞的代謝、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、增強(qiáng)肝臟解毒功能，達(dá)到改善肝臟病理、改善肝臟功能[15]。復(fù)合磷酸酯酶片可以通過多種機(jī)理發(fā)揮保肝作用，多個(gè)臨床試驗(yàn)證明其療效好，不良反應(yīng)低，安全性好。綜上所述，將復(fù)合磷酸酯酶片作為肝炎的輔助用藥具有良好的應(yīng)用前景。

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收稿日期：（2014-12-08）

通訊作者：**曾訓(xùn)庭(1962-)，男，博士，副研究員，從事新藥臨床試驗(yàn)。E-mail: zeng@incrom.com.cn

作者簡(jiǎn)介：*于圓圓(1986-)，女，碩士研究生，專業(yè)為藥物化學(xué)。E-mail: ziling1013@126.com

文章編號(hào)：1006-1533(2015)05-0030-03

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

中圖分類號(hào)：R975.5