唐 博，譚群友，王如文，周景海，鄧 波，康珀銘，戴富強(qiáng)，蔣 彬，錢 凱，陶紹霖 (第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所胸外科，全軍胸外科研究所，重慶400042)

惡性胸腔積液是晚期肺癌常見的表現(xiàn)之一［1-2］。重組人p53 腺病毒(recombinant human adenovirus P53，rAd-p53)是一種新型生物抗腫瘤藥物，在體外和體內(nèi)的研究中證實(shí)對肺癌和多種惡性腫瘤有效［3］。我科于2012 年5 月至2013 年9 月采用胸腔內(nèi)注射rAd-p53治療晚期肺癌胸膜轉(zhuǎn)移合并惡性胸腔積液，取得了顯著療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇我科2012 年5 月至2013 年9 月采用胸腔內(nèi)注射rAd-p53治療晚期肺癌胸膜轉(zhuǎn)移合并惡性胸腔積液的患者36例，病例納入標(biāo)準(zhǔn):①通過以下任意途徑獲得病理組織，活檢確定為惡性腫瘤;纖支鏡活檢、痰涂片或胸水脫落細(xì)胞學(xué)找到惡性腫瘤細(xì)胞;胸腔鏡下胸膜活檢或手術(shù)中送檢確定為癌。②B超、胸片或CT 發(fā)現(xiàn)，并經(jīng)胸腔穿刺證實(shí)有血性胸腔積液。病例排除標(biāo)準(zhǔn):①肺結(jié)核、低蛋白血癥、肝硬化、腎病綜合征、乳糜胸等非惡性腫瘤所致胸腔積液;②任何方式證實(shí)非肺癌的其他惡性腫瘤;③治療期間未明確記錄抽出液體量;④拒絕行肺通氣功能測量。

36 例患者隨機(jī)為2 組，觀察組采用胸腔內(nèi)注射rAd-p53 聯(lián)合靜脈輸注奈達(dá)鉑治療(n =20)，對照組采用單純靜脈輸注奈達(dá)鉑(n=16)。臨床資料基線顯示，2 組患者在年齡、性別、病理類型方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)，說明2 組間基線控制情況良好，組間具有可比性。研究方案嚴(yán)格遵守國際人用藥物技術(shù)注冊要求協(xié)調(diào)會議藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(ICH-GCP)、赫爾辛基宣言和醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則，并獲得大坪醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

觀察組于第7 肋間安置胸腔閉式引流管，第1 次引流胸液不超過1 000 mL。盡可能排凈胸腔積液后，胸腔內(nèi)注入rAdp53(購自深圳賽百諾公司，1.5 mL/支)注射液2 支，夾閉引流管，3 h 后再放開繼續(xù)引流，住院期間予以奈達(dá)鉑100 mg/m2輸液化療。B 組于第7 肋間放置胸腔閉式引流，不使用rAd-p53，給予奈達(dá)鉑100 mg/m2輸液化療。不良反應(yīng)的處理:發(fā)熱給予物理降溫和醫(yī)療觀察外，不行特殊處理。

1.3 療效評價(jià)

通過B 超、X 線片或CT 判斷胸腔積液減少情況。療效評價(jià):①完全緩解(CR)，胸腔積液完全消失，并維持1 個(gè)月以上;②部分緩解(PR)，胸腔積液減少50%以上，癥狀消失，并維持1個(gè)月以上;③穩(wěn)定(SD)，胸腔積液減少50%以下，無明顯癥狀;④進(jìn)展(PD)，胸腔積液繼續(xù)產(chǎn)生。將CR 和PR 之和定義為有效。

1.4 生活質(zhì)量評價(jià)

治療前后Kamofsky 評分明顯提高為提高患者生活質(zhì)量有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0 統(tǒng)計(jì)軟件，對計(jì)量資料(年齡，Kamofsky 評分)若正態(tài)分布，方差齊行兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，方差不齊行方差分析，若非正態(tài)分布和等級資料行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。n ＜40 計(jì)數(shù)資料(有效率)用Fisher 確切概率法。以α =0.05 為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，1 －β=0.8 為檢驗(yàn)效能，P ＜0.05 表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 惡性胸腔積液的控制情況

Fisher 確切概率法得出P=0.034 ＜0.05，組間存在明顯差異。惡性胸液控制有效率觀察組85%(17/20)明顯優(yōu)于對照組50%(8/16)，見表1。

2.2 治療前后KPS 變化情況

觀察組治療前僅25%的患者KPS≥80 分，治療后55%的患者KPS≥80 分，有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＜0.05)。對照組KPS 治療前后，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見表2。說明胸腔內(nèi)注射rAd-p53 與靜脈輸注奈達(dá)鉑聯(lián)合治療可明顯改善患者生活質(zhì)量，而單純靜脈輸注奈達(dá)鉑對生活質(zhì)量改善不明顯。

表2 2 組患者治療前后Kamofsky 評分比較［例(%)］

3 討論

惡性腫瘤所致的胸腔積液生長迅速，大量積液不但造成營養(yǎng)丟失，而且會壓迫肺組織導(dǎo)致心臟和肺活動受限，引起呼吸困難，增加肺部感染概率，降低患者肺功能和生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡［1-2］。控制惡性胸腔積液常用方法有姑息性治療和外科手術(shù)的方法。姑息治療有胸腔內(nèi)注入化療藥物、抗腫瘤中藥、卡介苗、IL-2等，但這些治療要么作用不佳，要么有明顯的毒副反應(yīng)，患者不能長期遵從［4］。手術(shù)治療有胸膜全肺切除術(shù)和胸腔鏡下胸膜固定術(shù)。前者手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效差，現(xiàn)已基本摒棄不用;后者可對胸膜轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行電凝、冷凍等處理，可獲一定療效。但對于病史較長者，胸腔積液排出后肺復(fù)張困難，手術(shù)不能完全閉合胸膜腔，其療效不佳。

p53 基因是一種腫瘤抑制基因，該基因編碼一種分子量為53kDa 的蛋白質(zhì)命名為p53［5］。研究發(fā)現(xiàn)在晚期肺癌和轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中p53 基因變異發(fā)生率非常高。Ahrendt 等［6-7］對手術(shù)切除的188 例非小細(xì)胞肺癌p53 基因測序發(fā)現(xiàn)，55%的腫瘤組織可檢測出p53基因變異，這類患者的總病死率高于腫瘤組織野生型p53 基因的患者，說明p53 基因突變是肺癌發(fā)生與患者預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。rAd-p53 由抑癌基因p53 和腺病毒載體重組而成。藥物通過腺病毒載體攜帶野生型p53 基因進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)胞核內(nèi)通過與相關(guān)DNA 區(qū)域結(jié)合，調(diào)控下游基因的表達(dá)，發(fā)揮抗腫瘤的作用，同時(shí)能修復(fù)p53 基因，產(chǎn)生P53 蛋白發(fā)揮抗腫瘤的作用。已有大量研究證實(shí)，rAd-p53 對治療頭頸部鱗癌、乳腺癌、肝癌、喉癌、食管癌、鼻咽癌有效［8-11］，也有報(bào)道rAd-p53 聯(lián)合化療治療中晚期胃癌和惡性體腔積液取得較好療效［12-13］。

本研究采用胸腔內(nèi)注射rAd-p53 聯(lián)合靜脈用奈達(dá)鉑的方法來控制肺癌惡性胸腔積液，并與單純靜脈用奈達(dá)鉑化療進(jìn)行比較。有報(bào)道顯示rAd-p53 進(jìn)入體內(nèi)3 h 后開始表達(dá)p53 基因并生成P53 蛋白，第3 天到達(dá)高峰，第5 天降至30%［3，14-17］。所以研究組夾閉胸引管3 h，使rAd-p53 能夠充分達(dá)到藥物作用靶點(diǎn)，并于rAd-p53 注入后3 ～5 d 內(nèi)聯(lián)合使用奈達(dá)鉑治療，讓野生型p53 表達(dá)高峰期間與奈達(dá)鉑產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用。本臨床研究表明rAd-p53 通過腺病毒載體逆轉(zhuǎn)錄p53 基因表達(dá)，促進(jìn)機(jī)體產(chǎn)生一系列反應(yīng)，致胸膜腔積液減少，胸膜粘連，促進(jìn)肺復(fù)張，減輕惡性胸腔積液患者的癥狀，提高生活質(zhì)量。胸腔內(nèi)注入rAd-p53 輔助化療藥物控制惡性胸腔積液量，療效比單一化療奈達(dá)鉑方案更好。采用本研究中的聯(lián)合治療方案不僅可以有效避免手術(shù)的創(chuàng)傷與并發(fā)癥，減少手術(shù)費(fèi)用，達(dá)到有效控制惡性胸腔積液的目的，而且在應(yīng)用rAd-p53 治療過程中，未出現(xiàn)明顯藥物毒物反應(yīng)，患者藥物耐受性較好。有報(bào)道rAd-p53 治療后患者出現(xiàn)發(fā)熱表現(xiàn)［9，14］，本研究中1 例發(fā)熱至39.1℃，給予酒精物理降溫后體溫恢復(fù)正常?；颊哂盟幰缽男粤己?，沒有出現(xiàn)嘔吐、腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)。

本研究能肯定的結(jié)論是胸腔內(nèi)注射rAd-p53 聯(lián)合奈達(dá)鉑控制惡性胸腔積液比單一奈達(dá)鉑治療更有效。對晚期惡性肺癌病例，如何提高患者生活質(zhì)量十分重要。rAd-p53 能明顯減少惡性胸腔積液緩解其對肺的壓迫，因此能明顯改善肺通氣功能，提高患者生活質(zhì)量。本研究不足之處在于，由于未設(shè)單獨(dú)應(yīng)用rAdp53 組，rAd-p53 單藥能否顯著減少肺癌的惡性胸腔積液尚不得而知，需要在今后進(jìn)行大樣本的對照研究。

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