胡文露，劉升云，張　磊，曾宏玲，余祖江，闞全程

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，鄭州 450002)

原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一種自身免疫性肝臟疾病，以膽道梗阻為特征，可合并干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化病、自身免疫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病，但合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)者少見，易被誤診。分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2015年1月收治的3例RA合并PBC患者的臨床資料，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)對該類患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，旨在提高臨床醫(yī)生對該類患者的認(rèn)識。

病例資料

例1女，49歲，因多關(guān)節(jié)腫痛10余年，加重半年入院。10余年前，患者出現(xiàn)雙手第2至第5近端指間關(guān)節(jié)、第2至第5掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，間斷服用止疼藥物及中藥治療，未正規(guī)就診；4年余前，出現(xiàn)雙手關(guān)節(jié)畸形；半年前關(guān)節(jié)腫痛加重，就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。發(fā)病以來患者無發(fā)熱、口干、眼干、乏力、皮膚瘙癢。無飲酒及其他不良嗜好史。入院體格檢查：皮膚、鞏膜無黃染，雙手第2至第5近端指間關(guān)節(jié)、右腕關(guān)節(jié)、雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫脹，有壓痛；雙肩、雙肘、雙髖關(guān)節(jié)有壓痛，活動受限。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)5.8×109/L，血紅蛋白91 g/L，血小板計數(shù)507×109/L，紅細(xì)胞平均體積77.4 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量26 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度337 g/L。肝功能檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)48 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST) 68 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，γ-GT)465 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP) 673 U/L，白蛋白28.7 g/L，球蛋白50.8 g/L，總膽紅素(total bilirubin，TBil) 7.7 mmol/L；乙肝表面抗原陰性，甲、丙、丁、戊肝抗體均陰性。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factors，RF) 108.4 U/ml，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA) 654.3 RU/ml，抗核抗體(antinuclear antibody，ANA) 1∶100，顆粒+胞漿型，抗線粒體抗體(anti-mitochdrial antibody，AMA) 1∶3 200，抗線粒體亞型M2-3E定量291.6 U，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR) 112 mm/1 h，C反應(yīng)蛋白(c reactive protein，CRP) 123.6 mg/L；免疫球蛋白IgG 30.1 g/L，IgM 4.2 g/L，IgA 4.54 g/L。免疫固定電泳M蛋白陰性。尿常規(guī)、糞常規(guī)、血凝試驗、腎功能、血脂、電解質(zhì)均無異常。肝膽胰脾彩色超聲檢查未見異常。雙手正位片：雙手第2至第5近端指間關(guān)節(jié)及雙腕關(guān)節(jié)間隙狹窄，周圍軟組織腫脹。胸部CT檢查：兩肺上葉及下葉可見團(tuán)塊及索條影，縱隔窗可見鈣化。診斷：RA，PBC，陳舊性肺結(jié)核。給予潑尼松(5 mg，2次/d口服)、來氟米特(20 mg，1次/d口服)、熊去氧膽酸(250 mg，3次/d口服)、復(fù)方甘草酸苷(50 mg，3次/d口服)、二聯(lián)抗結(jié)核藥物及鈣劑、維生素D治療。2周后，患者關(guān)節(jié)癥狀有所好轉(zhuǎn)。6周后，復(fù)查肝功能，結(jié)果示ALT 28 U/L，AST 28 U/L，γ-GT 459 U/L，ALP 371 U/L，白蛋白40.5 g/L，球蛋白36.5 g/L。

例2女，34歲，因多關(guān)節(jié)腫痛5年余，發(fā)現(xiàn)肝功能異常1年入院。5年余前，患者出現(xiàn)右手第3近端指間關(guān)節(jié)腫痛，后漸出現(xiàn)雙手第2至第5掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)腫痛，無發(fā)熱、皮疹、口干、眼干，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為RA，予扶他林(25 mg，3次/d口服)、甲氨蝶呤(10 mg，1次/周口服)、來氟米特(20 mg，1次/d口服)治療，關(guān)節(jié)癥狀明顯好轉(zhuǎn)；1年前，肝功能檢查結(jié)果異常(具體不詳)，給予保肝藥物應(yīng)用，肝功能未恢復(fù)正常，后未規(guī)律用藥，間斷服用甲氨蝶呤治療。3個月余前，患者關(guān)節(jié)腫痛加重遂就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院。既往史無特殊。入院體格檢查：皮膚、鞏膜無黃染，肝脾未觸及，右手第3至第5近端指間關(guān)節(jié)、雙手第2至第4掌指關(guān)節(jié)、雙腕關(guān)節(jié)腫脹，有壓痛；雙肩關(guān)節(jié)有壓痛，活動受限。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)7.6×109/L，血紅蛋白81 g/L，血小板計數(shù)392×109/L，紅細(xì)胞平均體積68.4 fl，平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量21.4 pg，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度314 g/L。肝功能檢查：ALT 65 U/L，AST 36 U/L，γ-GT 235 U/L，ALP 334 U/L，白蛋白35.8 g/L，球蛋白31.1 g/L，TBil 6.9 mmol/L。乙肝表面抗原陰性，甲、丙、丁、戊肝抗體均陰性。RF 221 U/ml，ACPA 179.1 RU/ml，ANA 1∶320胞漿型，抗可提取性核抗原譜均陰性，AMA 1∶1 000，M2-3E定量230.2 U，ESR 55 mm/1 h，CRP 16.1 mg/L。肝臟及膽管系統(tǒng)彩色超聲檢查未見異常。肝組織活檢病理檢查：符合PBCⅠ期表現(xiàn)。診斷：RA合并PBC。給予甲潑尼龍(4 mg，2次/d口服)、甲氨蝶呤(10 mg，1次/周口服)、羥氯喹(200 mg，2次/d口服)、熊去氧膽酸(250 mg，3次/d口服)、鈣劑、維生素D治療。1個月后復(fù)查，肝功能及炎性指標(biāo)均有好轉(zhuǎn)，隨訪半年患者病情穩(wěn)定。

例3女，53歲，因多關(guān)節(jié)腫痛16年，乏力1個月余入院。約16年前，患者開始出現(xiàn)雙手、雙足多關(guān)節(jié)腫痛，伴雙手晨僵，間斷應(yīng)用非甾體消炎藥及甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、雷公藤等藥物治療。入院前1年，肝功能檢查異常，未就診。入院前1個月，患者出現(xiàn)乏力，無發(fā)熱、腹痛、黃疸。既往史無特殊。入院體格檢查：雙手、雙足關(guān)節(jié)畸形，雙膝關(guān)節(jié)活動受限，余無異常。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計數(shù)6.8×109/L，血紅蛋白129 g/L，血小板計數(shù)435×109/L。肝功能檢查：ALT 27 U/L，AST 32 U/L，γ-GT 212 U/L，ALP 503 U/L，白蛋白35.7 g/L，球蛋白31.6 g/L，TBil 14.6 mmol/L。乙肝表面抗原陰性，甲、丙、丁、戊肝抗體均陰性。ANA 1∶320胞漿型，抗可提取性核抗原譜均陰性，RF和ACPA均陽性，AMA 1∶1 000，M2-3E定量224.14 U；IgG 15.6 g/L，IgM 1.6 g/L，IgA 2.25 g/L。肝膽系統(tǒng)彩色超聲未見異常。診斷：RA合并PBC。給予熊去氧膽酸(200 mg，3次/d口服)、潑尼松(5 mg，2次/d口服)、來氟米特(20 mg，1次/d口服)、雷公藤(20 mg，3次/d口服)治療。1周后，復(fù)查肝功能，結(jié)果示ALT 14 U/L，AST 20 U/L，γ-GT 161 U/L，ALP 395 U/L。院外繼續(xù)規(guī)律應(yīng)用上述藥物治療，2個月后復(fù)查肝功能和炎性指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)。隨訪1年余患者病情穩(wěn)定。

討　　論

本文報道的3例患者均有以雙手小關(guān)節(jié)為主的多關(guān)節(jié)腫痛，病程>6周，RF和ACPA陽性，ESR和CRP升高，符合2010年美國風(fēng)濕病學(xué)會RA分類標(biāo)準(zhǔn)。3例患者均有血清膽汁淤積酶ALP及γ-GT升高，AMA高滴度陽性，膽道系統(tǒng)影像學(xué)檢查未見異常，符合2009年美國肝病研究學(xué)會PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。綜上所述，本3例患者均符合RA合并PBC的診斷。

PBC是一種自身免疫性肝臟疾病，好發(fā)于中年女性，是由于肝內(nèi)小葉間膽管肉芽腫性炎癥導(dǎo)致小膽管破壞減少、膽汁淤積。本病常見的臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢和黃疸等，隨疾病進(jìn)展最終可出現(xiàn)肝臟纖維化、肝硬化甚至肝衰竭。PBC常起病隱匿，多數(shù)病例確診時可無臨床癥狀[2]，易被漏診，需引起臨床醫(yī)生重視，早期診治以改善預(yù)后。本3例患者確診PBC時，2例無臨床癥狀，1例有乏力癥狀。

PBC可合并干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化病、自身免疫性甲狀腺炎等自身免疫性疾病[3]。然而，有關(guān)PBC合并RA的研究甚少。文獻(xiàn)報道，PBC中合并RA者占1.8%～6%[4-5]，但缺乏多中心大樣本的研究，且因依據(jù)分類標(biāo)準(zhǔn)不同和種族差異，該比例波動較大。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2010年1月至2015年1月期間收治的PBC患者共273例，合并RA者4例，與文獻(xiàn)報道基本相符，其中1例因臨床資料尚不完善未予報告。通過PubMed及萬方數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)，國內(nèi)報道的PBC合并RA患者僅2例，國外報道臨床資料完善的患者也僅有10例。結(jié)合本3例患者，對該15例患者臨床特點(diǎn)總結(jié)如下：女14例，男1例，年齡34～62歲，平均51歲；1例AMA陰性，確診PBC依據(jù)血生化指標(biāo)及肝組織活檢，余14例患者AMA均高滴度陽性；10例在出現(xiàn)RA癥狀數(shù)月至20年后確診PBC，4例患者在確診PBC 2個月至4年后確診RA，1例患者RA與PBC同時確診。

RA與PBC均為好發(fā)于中年女性的自身免疫性疾病，有一些重疊的自身抗體，但在發(fā)病機(jī)制上是否有必然性關(guān)聯(lián)尚不明確。流行病學(xué)研究表明，PBC患者中RA患病率并未明顯增加，但在PBC及其親屬中，患RA比例較正常人群高[6]；且遺傳學(xué)研究顯示，PBC與RA有共同致病基因(CTLA4和ICOS)[7]。另外，反復(fù)尿路大腸埃希菌感染可能為PBC與RA共同的感染觸發(fā)因素[8-9]。

引起RA患者肝功異常的原因較多，最常見的為藥物因素[10]。多數(shù)患者PBC是在RA發(fā)病之后數(shù)年才出現(xiàn)[11]，如例2患者為確診RA 4年后出現(xiàn)肝功異常，且無皮膚瘙癢、黃疸等癥狀，起初考慮扶他林、甲氨蝶呤等藥物引起，未行相關(guān)檢查明確肝損傷原因?qū)е侣┰\。但需注意的是，藥物性肝損傷與PBC不同，是以氨基轉(zhuǎn)移酶升高為主。此外，Kendall等[12]報道，活動性RA患者可有肝源性ALP升高，且ALP升高水平與RA疾病活動度相關(guān)，RA患者出現(xiàn)ALP升高時，易誤以為RA疾病活動引起而被忽略。所以，若RA患者出現(xiàn)以ALP、γ-GT升高為主的肝功能異常，需警惕PBC，應(yīng)盡早完善AMA等檢查明確診斷。

PBC為系統(tǒng)性疾病，也可引起以關(guān)節(jié)疼痛為主要癥狀的炎性或非炎性關(guān)節(jié)病變[13]，但關(guān)節(jié)病變多種多樣，尚存在爭議[14]。Marx和O’Connell[15]曾對13例PBC患者行雙手X線檢查，12例患者可見非對稱性以遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)為主的關(guān)節(jié)侵蝕，但僅3例患者有關(guān)節(jié)不適癥狀。Sherlock和Scheuer[16]發(fā)現(xiàn)，幾乎一半的PBC患者血清中RF陽性，但多數(shù)并非RA。所以，若PBC患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，需結(jié)合患者關(guān)節(jié)病變特點(diǎn)及輔助檢查，以明確是PBC引起的關(guān)節(jié)病變還是RA，避免誤診。

目前，治療PBC唯一推薦的藥物是熊去氧膽酸，推薦劑量13～15 mg·kg-1·d-1。而作為治療RA的首選藥物甲氨蝶呤，曾被認(rèn)為可作為UDCA單藥治療PBC失敗時的二線藥物，但存在很多爭議，1項隨訪10年的研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸聯(lián)合甲氨蝶呤與熊去氧膽酸單藥治療PBC相比，患者生存率并無提高[17]。雖然甲氨蝶呤治療PBC可能無效，但結(jié)合該15例患者的治療情況，甲氨蝶呤等改善病情抗風(fēng)濕藥在治療RA的同時并未對PBC產(chǎn)生明顯不利影響。而對于熊去氧膽酸聯(lián)合傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥治療失敗的難治性PBC合并RA患者，依那西普或利妥昔單抗可能有效[18-19]。

RA與PBC間的關(guān)系尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。雖然RA合并PBC臨床上并不常見，但需引起臨床醫(yī)生重視，以早期診斷和治療，提高生存率。

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