王　鑫，陳　雱，吳秀華，鄭文潔

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

貝赫切特綜合征(Beh?et syndrome，BS)，舊稱白塞病(Beh?et’s disease，BD)，是一種慢性全身性血管炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和關(guān)節(jié)等器官[1]。BS可累及全身大小血管，靜脈系統(tǒng)病變較動脈系統(tǒng)病變更常見，通常為淺表或深靜脈血栓形成[2-4]。布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)是指肝靜脈和(或)其開口以上的下腔靜脈阻塞所導(dǎo)致的門靜脈和(或)下腔靜脈高壓癥候群，是BS患者罕見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，死亡率高[5]。國外有少數(shù)病例報(bào)道，國內(nèi)尚無相關(guān)病例分析。本文回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院近30年來BS合并BCS住院患者臨床資料，以期提高對BS合并BCS的認(rèn)識，有助于臨床早期診斷和治療。

對象與方法

對象

回顧性分析1983年1月至2015年1月北京協(xié)和醫(yī)院BS合并BCS住院患者臨床資料。BS診斷(分類)

標(biāo)準(zhǔn)采用1990年國際研究小組標(biāo)準(zhǔn)[6]，或2013年BS國際標(biāo)準(zhǔn)[7]。BCS診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、彩色多普勒超聲和(或)多層螺旋CT檢查提示肝靜脈和(或)其開口以上下腔靜脈阻塞明確。

方法

采集以下臨床資料：性別、年齡、BS確診年齡、發(fā)生BCS年齡、發(fā)生BCS與確診BS時(shí)間間隔、BS臨床表現(xiàn)及治療、BCS類型、BCS臨床表現(xiàn)及治療、BCS發(fā)生時(shí)BS是否有活動跡象、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療、復(fù)發(fā)和隨訪。以BS當(dāng)前活動評分(Beh?et’s disease current activity form 2006，BDCAF 2006)[8]和血管炎損傷指數(shù)(vasculitis damage index，VDI)[9]評價(jià)發(fā)生BCS時(shí)BS患者病情活動及血管炎損傷情況。本研究經(jīng)過北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料正態(tài)分布用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)及范圍表示。定性數(shù)據(jù)以發(fā)生率(構(gòu)成比)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料

1983年1月至2015年1月北京協(xié)和醫(yī)院BS住院患者共995例，發(fā)生BCS者9例，發(fā)生率為0.9%(9/995)。9例患者均符合2013年BS國際標(biāo)準(zhǔn)，其中6例符合1990年國際研究小組標(biāo)準(zhǔn)。9例患者均為男性，BS確診年齡為17～44歲，平均(27.9±8.5)歲；發(fā)生BCS年齡17～44歲，平均(29.0±8.2)歲。發(fā)生BCS與確診BS間隔時(shí)間為0～4年，中位時(shí)間1.5年。其中，BS確診發(fā)生在BCS前者5例，BS與血栓幾乎同時(shí)發(fā)生者1例，3例BS確診在BCS后。4例(4/9，44.4%)患者因BCS入院后追問病史后確診BS。

9例患者中，2例有肝炎病史，其中1例有甲型肝炎病史，已愈；另1例為乙型肝炎病毒攜帶者，使用恩替卡韋治療中。2例有吸煙史，1例患高血壓。

臨床表現(xiàn)

BS系統(tǒng)表現(xiàn)：9例患者均有口腔潰瘍，為反復(fù)發(fā)作的阿弗他潰瘍，部分持續(xù)不愈；有外陰潰瘍者4例(44.4%)；皮損者6例(66.7%)，包括痤瘡樣皮疹和結(jié)節(jié)性紅斑；針刺試驗(yàn)陽性者6例(66.7%)；關(guān)節(jié)炎者1例。其他類型血管損害：下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)6例(66.7%)，上肢DVT1例，均為多發(fā)；肺血栓栓塞2例；右心房血栓2例；視網(wǎng)膜動靜脈血管閉塞1例；上腔靜脈閉塞1例；雙腎靜脈血栓1例；合并動脈瘤2例，左下肢腘動脈瘤和腹主動脈假性動脈瘤各1例。

發(fā)生BCS時(shí)，9例患者BDCAF 2006活動評分為1～4分，平均(2.6±1.0)分；VDI為1～4分，平均(2.4±1.3)分。其中，7例患者BS病情活動，臨床表現(xiàn)包括新發(fā)持續(xù)性口腔潰瘍、外陰潰瘍、食道及胃潰瘍、痤瘡樣皮疹、結(jié)節(jié)紅斑、發(fā)熱、針刺試驗(yàn)陽性，1例伴左眼閉塞性血管炎。

BCS表現(xiàn)：所有患者均有腹脹(100.0%)，其他表現(xiàn)依次為腹壁靜脈曲張(88.9%，8例)、下肢水腫(66.7%，6例)、肝腫大(66.7%，6例)、腹水(55.6%，5例)、腹痛(44.4%，4例)、乏力(44.4%，4例)、脾腫大(44.4%，4例)、胸部淺表靜脈曲張(22.2%，2例)、發(fā)熱(22.2%，2例)、黑便(11.1%，1例)。胃鏡證實(shí)食管靜脈曲張(22.2%，2例)、食道潰瘍(11.1%，1例)、胃潰瘍(11.1%，1例)(表1)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

發(fā)生BCS時(shí)，6例患者炎性指標(biāo)異常，C反應(yīng)蛋白升高者6例(4.15～174.00 mg/L)，紅細(xì)胞沉降率升高3例(31～52 mm/1 h)。免疫球蛋白升高1例。

6例患者檢測抗核抗體及抗可提取的核抗原譜，5例檢測抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體，均為陰性；2例檢測抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體，均為陽性。4例檢測抗磷脂抗體，1例抗心磷脂抗體與抗B2糖蛋白1-IgG同時(shí)陽性。遺傳性蛋白C輕度減低者1例(1/2)，凝血酶Ⅲ輕度減低者1例(1/2)，無遺傳性蛋白S陰性者(0/2)。

BCS確診影像學(xué)檢查

9例患者均行腹部血管彩色超聲檢查，7例行CT檢查(包括CT、動脈CT成像、靜脈CT成像)，3例行血管造影檢查。綜合判斷BCS分型：所有患者均有下腔靜脈受累，下腔靜脈阻塞與肝靜脈阻塞混合型者7例(77.8%)，單獨(dú)下腔靜脈受累2例(占22.22%)，無單獨(dú)肝靜脈受累患者。

治療

藥物治療：所有患者均使用糖皮質(zhì)激素(口服或靜脈)，其中1例因BCS確診同時(shí)發(fā)現(xiàn)單側(cè)視網(wǎng)膜動靜脈閉塞致失明予甲潑尼龍1 g(3 d)沖擊治療，1例因在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺及規(guī)律抗凝治療中新發(fā)全身多發(fā)血栓靜脈應(yīng)用甲潑尼龍80 mg(1次/d，5 d)。另7例患者起始最大糖皮質(zhì)激素劑量相當(dāng)于潑尼松1 mg·kg-1·d-1。所有患者均聯(lián)合免疫抑制/調(diào)節(jié)劑治療，9例均應(yīng)用環(huán)磷酰胺(100.0%)，單用環(huán)磷酰胺者3例(33.3%)，聯(lián)合2種及以上免疫抑制/調(diào)節(jié)劑者6例，包括沙利度胺3例、硫酸羥氯喹2例，環(huán)孢素、柳氮磺吡啶腸溶片各1例。無應(yīng)用生物制劑者。8例(88.9%)患者進(jìn)行抗凝治療，包括低分子肝素和華法令。部分患者使用質(zhì)子泵抑制劑和保肝藥物對癥治療(表1)。

手術(shù)：6例行手術(shù)治療(66.7%)，其中2例行介入治療(1例為介入溶栓)，3例行數(shù)字減影血管造影下腔靜脈球囊擴(kuò)張術(shù)(1例為支架置入術(shù))，1例行下腔靜脈濾網(wǎng)置入術(shù)+溶栓+腹主動脈支架術(shù)。3例未手術(shù)者，病例2因病程較長，已有充分代償，不建議行取栓、溶栓治療，并且因下腔靜脈全程血栓，無法行下腔靜脈濾網(wǎng)植入術(shù)，建議終生抗凝；病例4建議擇期手術(shù)；病例5因住院期間BS活動期不適合手術(shù)治療。

表1　9例貝赫切特綜合征合并布加綜合征患者臨床特點(diǎn)

BS：貝赫切特綜合征；BCS：布加綜合征；O：口腔潰瘍；G：外陰潰瘍；A：關(guān)節(jié)炎；S：皮膚病變；U：葡萄膜炎；I：腸道受累；P：針刺反應(yīng)陽性；V：血管受累；DVT：深靜脈血栓；PTE：肺血栓栓塞；CS：激素；CTX：環(huán)磷酰胺；CsA：環(huán)孢素；SASP：柳氮磺吡啶；LMWH：低分子肝素；HCQ：羥氯喹；THD：沙利度胺；WF：華法令

預(yù)后及隨訪

1例患者住院期間死于手術(shù)并發(fā)癥，1例患者家屬放棄治療、自動出院，其他7例患者均好轉(zhuǎn)出院。僅3例患者接受電話隨訪：隨訪時(shí)間分別為BCS發(fā)生后3、4和6年，均未手術(shù)，長期服用小劑量糖皮質(zhì)激素或(和)免疫抑制劑藥物(環(huán)磷酰胺和沙利度胺)，自訴病情平穩(wěn)(表1)。

討　　論

約7%～29%的BS患者會出現(xiàn)血管受累(血栓形成，動脈瘤，血管狹窄、閉塞)[10]。男性更易發(fā)生血管系統(tǒng)損害，且一般較女性病情嚴(yán)重?；谘懿∽兪荁S重要的臨床表現(xiàn)，已被納入到2013年BS國際標(biāo)準(zhǔn)中。文獻(xiàn)報(bào)道，BS患者靜脈病變發(fā)生率明顯高于動脈病變，下肢靜脈血栓(包括淺表靜脈及深靜脈)是BS患者靜脈受累的最常見表現(xiàn)，其次是腔靜脈受累[11-15]。其中，BCS是BS患者一種罕見且嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，Saadoun等[16]報(bào)道，BS患者主要死亡原因中約17%是由靜脈受累引發(fā)，包括BCS、腔靜脈血栓和肺血栓栓塞。

BCS最早由英國Budd[17]醫(yī)生和奧地利Chiari[18]醫(yī)生描述為“肝內(nèi)小靜脈炎癥引起的肝內(nèi)血液回流受阻所致的系列改變”。隨后Thompson和Turnbull[19]于1912年報(bào)道了肝靜脈入下腔靜脈處的隔膜型阻塞。因此，現(xiàn)在習(xí)慣沿用BCS來描述各種原因引起的肝靜脈和(或)下腔靜脈肝段部分或完全性梗阻，繼而發(fā)生血液回流障礙、最終導(dǎo)致淤血性門靜脈高壓癥和下腔靜脈高壓癥。

BS是BCS的主要病因之一。國內(nèi)還沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)分析，國外僅有少數(shù)研究[20-22]。BS相關(guān)BCS具有特殊的地域和人群分布，中東和遠(yuǎn)東更常見，且主要影響年輕男性[5，19-20，23-25]。本組患者均為男性，平均年齡為(29.0±8.2)歲，與國外報(bào)道基本一致。

BCS分型尚未統(tǒng)一，國內(nèi)有學(xué)者根據(jù)其臨床特征、外科治療及影像學(xué)角度進(jìn)行分型。李麟蓀[26]將肝靜脈血栓所致BCS定義為經(jīng)典的(狹義的)BCS，下腔靜脈肝段阻塞性病變定義為廣義的BCS。郭成浩[27]從病理學(xué)角度建議，按發(fā)病部位分為肝小靜脈型、肝主靜脈型、下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯(lián)合病變型4種類型。國外資料顯示，BS合并的BCS常見下腔靜脈型和下腔靜脈及肝主靜脈聯(lián)合病變型。土耳其學(xué)者報(bào)道的41例患者中，累及下腔靜脈和肝靜脈25例，單獨(dú)累及下腔靜脈12例，單獨(dú)累及肝靜脈4例，下腔靜脈受累比例達(dá)90%[25]。本組9例患者均有下腔靜脈受累，其中下腔靜脈與肝靜脈同時(shí)受累最常見(77.8%)。

BCS患者臨床癥狀無明顯特異性，因此常易被誤診、誤治。部分患者無明顯癥狀，有癥狀的患者可以表現(xiàn)為乏力、腹痛、惡心、黃疸，體征包括肝腫大、脾腫大、下肢水腫、腹水、食管靜脈曲張(破裂出血)等。通常情況下，癥狀出現(xiàn)需要數(shù)周或數(shù)月時(shí)間，多普勒超聲能夠檢測出狹窄或阻塞的血管[23-24]。同時(shí)，國外學(xué)者報(bào)道BS合并BCS常伴發(fā)下肢DVT(70.7%，29/41)[26]，本研究亦證實(shí)這一點(diǎn)。因此，對伴發(fā)DVT的BS患者，應(yīng)盡可能明確其血管受累的范圍，警惕下腔靜脈和(或)肝靜脈血栓形成可能，超聲和增強(qiáng)CT檢查是可靠方法。

導(dǎo)致BS患者發(fā)生BCS等血栓的機(jī)制至今仍不清楚，目前普遍認(rèn)為這與BS導(dǎo)致的血管炎有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮損傷和異?；罨瘜?dǎo)致的血管炎被認(rèn)為是BS患者形成血栓的一個重要因素[28-29]?？沽字贵w陽性與BS合并血栓無明顯關(guān)聯(lián)[30]；而少數(shù)研究證實(shí)，蛋白C或蛋白S的缺乏可能增加BS患者的易栓傾向[31-32]。本研究顯示，BCS發(fā)生時(shí)患者BS病情多活動，主要臨床表現(xiàn)為新發(fā)口腔潰瘍、皮膚、眼部損害、針刺試驗(yàn)陽性，炎性指標(biāo)升高。提示BCS的發(fā)生與BS病情活動程度可能相關(guān)。

對于確診BS合并BCS的患者，目前尚無公認(rèn)、有效治療方案。因?yàn)锽CS是BS血管受累表現(xiàn)，首先判斷BS病情是否活動，在使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑抑制血管炎的同時(shí)，考慮必要時(shí)血管外科手術(shù)干預(yù)。本研究所有患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，其中8例(88.9%)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑及抗凝治療。對于BS病情活動患者，首選糖皮質(zhì)激素，嚴(yán)重者可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑；免疫抑制劑通常選用環(huán)磷酰胺。部分患者需要手術(shù)或介入治療，介入治療因有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少而輕、可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，其已成為BCS的首選治療方法。手術(shù)應(yīng)盡量避免在疾病活動期進(jìn)行，術(shù)后應(yīng)繼續(xù)予免疫抑制劑以預(yù)防新發(fā)血栓，這對降低病死率及提高患者生活質(zhì)量具有非常重要的意義。由于本研究的局限性，需要在臨床工作中進(jìn)一步總結(jié)。

綜上所述，BCS是BS罕見且嚴(yán)重的血管并發(fā)癥，年輕男性多見，以下腔靜脈受累最常見，其次是下腔靜脈阻塞與肝靜脈阻塞混合型。腹部血管彩超或腹部CT檢查能夠幫助篩查BCS。患者發(fā)生BCS時(shí)，BS病情多活動且易合并一種或多種其他類型的血管損害，其中下肢DVT最常見。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑多有效，部分需要聯(lián)合抗凝治療及手術(shù)干預(yù)。

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