鄒巧菲，冷曉梅，田新平，趙　巖，曾小峰，張奉春，唐福林

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實驗室，北京 100730)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)是一組以多系統(tǒng)受累、寡或無免疫復(fù)合物沉積為特征的小血管炎，多伴有自身抗體存在，包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、顯微鏡下多血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)及嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎(eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis，EGPA)等3種小血管炎；人群總發(fā)病率為0.2‰，AAV的病因尚未清楚，很可能涉及多個遺傳和非遺傳因素[1]。1項多中心臨床試驗研究表明，AAV患者合并腫瘤的發(fā)生率要高于普通人群[2]。2013年全國腫瘤登記顯示，我國每年新發(fā)腫瘤病例約為312萬例，每分鐘有6人被診斷癌癥；按照目前人均期望壽命計算，我國居民一生罹患癌癥的概率為22%[3]。

本研究對北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2005年至2013年確診的AAV住院患者進(jìn)行回顧性研究，并將合并腫瘤與未合并腫瘤患者進(jìn)行對比分析，以期找到AAV患者合并腫瘤的臨床表現(xiàn)差異及可能的危險因素。

對象與方法

對象和分組

回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院2005年至2013年AAV住院患者的病歷資料，其中合并腫瘤患者作為腫瘤組，在非腫瘤患者中按照1∶4以系統(tǒng)抽樣方法選取患者作為對照組。所有入選患者均符合1990年美國風(fēng)濕病學(xué)會AAV分類標(biāo)準(zhǔn)。

方法

分析2組患者臨床資料，比較2組年齡、吸煙史、腫瘤家族史等人口學(xué)資料，病程、全身癥狀、臟器受累等臨床指標(biāo)，非特異性炎性指標(biāo)、ANCA、類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)、免疫球蛋白及腫瘤標(biāo)志物等實驗室指標(biāo)及預(yù)后等方面的差異。

統(tǒng)計學(xué)處理

符合正態(tài)分布的定量指標(biāo)以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，用t檢驗比較組間差異；不符合正態(tài)分布的定量指標(biāo)用秩和檢驗。定性指標(biāo)以例數(shù)(百分比)表示，用卡方檢驗比較。所有數(shù)據(jù)處理采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)　　果

一般資料

2005年至2013年北京協(xié)和醫(yī)院AAV住院患者共442例，其中合并腫瘤患者16例(腫瘤組)，腫瘤發(fā)生率為3.6%；抽樣65例非腫瘤患者作為對照組，共81例患者納入本研究。男45例，女36例，年齡為14～86歲，中位年齡為61.0歲；病程為0.1～240個月，中位病程為5.5個月。

16例腫瘤組患者中，男9例，女7例，年齡22～86歲，中位年齡63.5歲；病程0.5～120個月，中位病程為17.0個月；對照組65例，男36例，女29例；年齡14～84歲，中位年齡為57.0歲；病程0.1～240個月，中位病程為4.0個月。

AAV與腫瘤發(fā)病時間

16例腫瘤組患者中，7例為血管炎發(fā)生于腫瘤確診之后，間隔時間7～144個月，平均66.1個月；3例患者為血管炎先于腫瘤，間隔時間4～24個月，平均17.3個月；6例患者血管炎與腫瘤同時被診斷。

伴發(fā)腫瘤及血管炎類型

16例腫瘤組患者血管炎類型分別為5例GPA，3例MPA，1例EGPA，7例未分類AAV。5例GPA合并腫瘤的腫瘤類型分別為4例淋巴瘤，1例胃癌；3例MPA中1例肺癌，1例乳腺癌，1例宮頸癌；1例EGPA合并前列腺癌。7例未分類AAV中3例為肺癌，2例膀胱癌，1例前列腺癌，1例乳腺癌(表1)。

2組AAV患者臨床指標(biāo)比較

與對照組比較，腫瘤組患者病程長，陽性腫瘤家族史比例高，心臟受累發(fā)生率低，ANCA陽性率低，出現(xiàn)貧血、血小板、補(bǔ)體升高等異常炎性相關(guān)指標(biāo)可能更小，上述指標(biāo)在2組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。2組間多種腫瘤標(biāo)記物升高差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

治療與結(jié)局

腫瘤組16例患者均接受激素及環(huán)磷酰胺治療，其中1例應(yīng)用環(huán)磷酰胺總量為30 g，16例均未行激素沖擊治療；另有3例患者聯(lián)合雷公藤多苷，1例聯(lián)合甲氨蝶呤。腫瘤治療：8例接受手術(shù)、放療或(和)化療，3例僅接受放療或(和)化療，5例未行針對腫瘤方面的治療。結(jié)局：死亡6例(37.5%)，其中3例死于肺部感染，1例死于膀胱癌轉(zhuǎn)移，另2例死因不詳。失訪5例，5例中3例因經(jīng)濟(jì)原因自動出院，預(yù)測預(yù)后不良。病情穩(wěn)定者5例，這5例均繼續(xù)放療或(和)化療及聯(lián)合免疫抑制劑治療。

表1　不同血管炎類型AAV患者合并腫瘤情況

AAV：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎；GPA：肉芽腫性多血管炎；MPA：顯微鏡下多血管炎；EGPA：嗜酸細(xì)胞性肉芽腫性多血管炎

表2　2組AAV患者臨床指標(biāo)比較

ANCA：抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；P-ANCA：核周型ANCA；C-ANCA：胞漿型ANCA；CEA：癌胚抗原；CA：糖類抗原；↑：升高；↓：降低；*以中位數(shù)表示

對照組65例患者均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，27例應(yīng)用大劑量激素沖擊(甲潑尼龍500～1 000 mg)。61例應(yīng)用環(huán)磷酰胺(總量均未超過20 g)，其中6例聯(lián)合雷公藤多苷，5例聯(lián)合硫唑嘌呤，2例聯(lián)合霉酚酸酯，1例聯(lián)合甲氨蝶呤，4例聯(lián)合來氟米特。4例未應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者中，1例因腎功能衰竭透析治療未應(yīng)用免疫抑制劑，1例應(yīng)用環(huán)孢素A，2例應(yīng)用甲氨蝶呤。另有5例同時接受血漿置換治療，2例患者聯(lián)合應(yīng)用抗CD20單抗。結(jié)局：系統(tǒng)隨訪患者中死亡17例(26.2%)，低于腫瘤組，其中11例死于肺部感染，1例死于腎功能衰竭，其他5例死因不詳。病情穩(wěn)定者30例，失訪18例。

討　　論

AAV合并腫瘤的發(fā)生率文獻(xiàn)報道不一，Hutson和Hoffman[4]對2800例血管炎和69000例腫瘤患者進(jìn)行了18年的長期隨訪，其中69例血管炎患者伴發(fā)了惡性腫瘤，在血管炎患者中占2.5%，在腫瘤患者中占0.1%。文獻(xiàn)報道，與一般人群相比，AAV患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險增加了1.6～2倍，GPA發(fā)生率高于MPA，且與應(yīng)用環(huán)磷酰胺存在直接相關(guān)性，特別是泌尿系統(tǒng)腫瘤和白血病相關(guān)性更強(qiáng)[5-6]。這也可能與GPA較其他血管炎患者生存率高，從而得到更多隨訪數(shù)據(jù)以評價癌癥發(fā)生率[5]。另外，GPA患者復(fù)發(fā)率更高，這導(dǎo)致應(yīng)用免疫抑制劑療程增加，從而增加了罹患腫瘤的風(fēng)險。Heijl等[6]對535例AAV患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，其腫瘤發(fā)生率明顯升高，尤其皮膚癌發(fā)生率與正常對照組間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。也有研究發(fā)現(xiàn)，AAV患者發(fā)生腫瘤概率較正常對照組升高，且GPA的風(fēng)險高于MPA[5]。

然而，其作用機(jī)制目前尚不完全明確，可能如下：(1)遺傳易感性；(2)腫瘤抗原與血管壁上抗體形成原位復(fù)合物誘導(dǎo)免疫反應(yīng)；(3)腫瘤抗原與循環(huán)中抗體形成免疫復(fù)合物沉積血管壁上；(4)腫瘤細(xì)胞慢性刺激誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。亦有人提出，血管炎可能是副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)，但事實上，真正的副腫瘤綜合征罕見，癌癥的發(fā)生更像是血管炎的觸發(fā)因素或結(jié)果[7]。在本研究中，腫瘤發(fā)生率為3.6%，高于上述文獻(xiàn)報道，原因可能在于本研究對象均為北京協(xié)和醫(yī)院住院患者，并非真正意義上的流行病學(xué)資料，故存在較大差異。

AAV合并腫瘤的危險因素文獻(xiàn)報道并不一致，年齡、性別、腫瘤家族史對AAV合并腫瘤影響的相關(guān)文獻(xiàn)報道甚少。在本研究中，腫瘤組患者腫瘤家族史與對照組差異有統(tǒng)計學(xué)差異，提示AAV患者如有腫瘤家族史則需警惕腫瘤發(fā)生，嚴(yán)格篩查并密切隨診。由于AAV合并腫瘤的發(fā)生機(jī)制尚未清楚，二者之間的因果關(guān)系也未明確，關(guān)于二者發(fā)病先后順序的報道也不一。Tatsis等[8]報道了23例GPA合并腫瘤患者，其中14例血管炎和腫瘤同時診斷，9例患者腫瘤先于血管炎診斷。Fain等[9]報道了60例血管炎合并腫瘤患者，其中22例腫瘤先于血管炎，二者間隔7～172.4個月；14例血管炎先于腫瘤，間隔3.8～24.6個月；24例血管炎和腫瘤同時被診斷，占40%。上述結(jié)果與本研究相似，提示如腫瘤先發(fā)，后出現(xiàn)血管炎的表現(xiàn)往往相對隱匿，而血管炎確診后2年內(nèi)為腫瘤發(fā)生的高危時期。

AAV患者所合并腫瘤的類型報道也不盡相同。多項研究報道，惡性腫瘤以血液系統(tǒng)腫瘤多見，如淋巴瘤和骨髓異常增生綜合征等，而實體腫瘤以肺癌、膀胱癌報道較多，也有宮頸癌、卵巢癌、腎癌、前列腺癌的報道。Knight等[10]報道了1065例GPA患者，經(jīng)26年隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，最常見為膀胱癌，其次為皮膚癌、白血病、淋巴瘤。而在本研究中，以肺癌和淋巴瘤所占比例最高，均為4/16，且在GPA伴腫瘤患者中，淋巴瘤占4/5。但由于本研究納入的AAV伴惡性腫瘤患者例數(shù)較少，而腫瘤發(fā)生部位、性質(zhì)多樣，無法從統(tǒng)計學(xué)上證實血管炎與腫瘤的類型有關(guān)。

從合并腫瘤的AAV患者的臨床特征觀察，本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組患者心臟受累概率低于對照組，且差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，提示未累及心臟的血管炎患者應(yīng)注意警惕腫瘤發(fā)生，但AAV患者心血管受累的發(fā)生率較低，仍需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實。其次，對照組患者出現(xiàn)反映炎性水平的實驗室指標(biāo)增高的例數(shù)較多，如血小板升高、CH50升高等，提示當(dāng)AAV患者炎性表現(xiàn)不突出時應(yīng)警惕腫瘤存在的可能。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤組ANCA陽性比例較對照組低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示血管炎患者若ANCA陰性亦應(yīng)警惕腫瘤存在。目前，基本公認(rèn)，ANCA陽性尤其PR3-ANCA高滴度陽性往往提示腎臟受累更嚴(yán)重，腎功能更易惡化，而ANCA陽性與腫瘤的相關(guān)性報道較少。有文獻(xiàn)認(rèn)為，腫瘤可能觸發(fā)了自身抗體的產(chǎn)生，部分實體瘤如肺癌、膀胱癌患者可出現(xiàn)ANCA陽性，且ANCA滴度可隨腫瘤放化療而下降[11]。

從治療方面來看，有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用環(huán)磷酰胺會增加腫瘤尤其是膀胱癌的發(fā)生風(fēng)險，這與環(huán)磷酰胺累積量>36 g及應(yīng)用時間相關(guān)，且每日口服給藥較間歇靜脈給藥更能增加癌癥風(fēng)險，研究還發(fā)現(xiàn)吸煙與應(yīng)用環(huán)磷酰胺可起到協(xié)同致癌的作用[12]。在本研究中，僅1例伴惡性腫瘤患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺總量為30 g，并未得出環(huán)磷酰胺與腫瘤的相關(guān)性，這可能由于我國人群對環(huán)磷酰胺的耐受性較好有關(guān)。然而，Knight等[13]研究了GPA伴惡性腫瘤患者的病歷資料，14例為膀胱癌，其中8例患者腫瘤先于血管炎，提示未應(yīng)用環(huán)磷酰胺前已確診為膀胱癌，機(jī)制尚不明確，可能因為膀胱癌與GPA存在共同的致病因子。另有報道，硫唑嘌呤亦可能增加惡性腫瘤的風(fēng)險，尤其是皮膚癌[14]。近年來生物制劑的廣泛應(yīng)用給風(fēng)濕病患者帶來了福音，但其可增加腫瘤的發(fā)生風(fēng)險也越來越被關(guān)注，并且有學(xué)者認(rèn)為環(huán)磷酰胺和依那西普聯(lián)合會使得罹患腫瘤的風(fēng)險更大[15]。

本研究所發(fā)現(xiàn)的陽性腫瘤家族史、ANCA陰性、炎性指標(biāo)升高不明顯及無心臟受累等危險因素可為臨床上早期發(fā)現(xiàn)AAV合并腫瘤提供線索。但由于種族差異、治療方案不同及樣本量有限等因素可能導(dǎo)致本研究結(jié)論與其他文獻(xiàn)有所不同。因此，仍需更大樣本量、且更長期的隨訪研究來證實上述觀點(diǎn)。

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