曾曉虹，薛　原，林珺芳，鄭　玲，康日輝

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕科，福州 350005)

自身免疫性溶血性貧血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)是一組自身免疫紊亂、產(chǎn)生抗紅細(xì)胞抗體，使紅細(xì)胞在肝脾等臟器加速被破壞而造成的貧血，病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。繼發(fā)性AIHA常見(jiàn)于自身免疫性疾病，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)并發(fā)AIHA并不少見(jiàn)，發(fā)生率達(dá)7%～15%[1]。眾多研究發(fā)現(xiàn)，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody，APL)與AIHA有相關(guān)性[2-4]。理論上，自身抗體介導(dǎo)紅細(xì)胞損害的發(fā)病機(jī)制中，IgG意義更大。研究報(bào)道，自身抗體介導(dǎo)紅細(xì)胞損害受到巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上Fc受體和補(bǔ)體的調(diào)節(jié)，即抗體后調(diào)節(jié)，而巨噬細(xì)胞表面表達(dá)3種不同的FcγR，其中FcγRI和FcγRⅢ為激活型受體，與AIHA的發(fā)病有關(guān)；IgG亞類IgG2a與FcγRI和FcγRⅢ的親和力較強(qiáng)，是AIHA主要致病抗體[5]。另外，筆者前期研究顯示，IgG類抗β2糖蛋白I抗體(anti-β2 glycoprotein Ⅰ，aβ2GPI)與SLE并發(fā)AIHA有明顯相關(guān)性，但未發(fā)現(xiàn)IgM類抗β2糖蛋白Ⅰ抗體與AIHA的相關(guān)性[6]。本研究主要探討IgG類抗β2GPI與AIHA患者溶血程度及臨床結(jié)局的關(guān)系。

資料與方法

對(duì)象和分組

連續(xù)收集2008年12月至2013年4月在福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液風(fēng)濕科門診和病房診治的AIHA患者，AIHA診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]；排除高血壓、糖尿病、心腦血管病及抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)病史的患者。將其中原發(fā)性AIHA患者納入原發(fā)性AIHA組，AIHA合并SLE者納入SLE-AIHA組。SLE診斷均符合1997年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[8]4項(xiàng)以上。根據(jù)IgG類抗β2GPI(抗β2GPI-IgG)陽(yáng)性與否，SLE-AIHA組中抗β2GPI陽(yáng)性者為A1組，抗β2GPI陰性者為B1組；原發(fā)性AIHA組中抗β2GPI陽(yáng)性者為A2組，抗β2GPI陰性者為B2組。

臨床資料收集

記錄所有病例的基本人口學(xué)特征、發(fā)病年齡、病程、癥狀、體征、合并癥、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療方案等臨床資料。SLE病情活動(dòng)度采用SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)評(píng)估。

標(biāo)本采集與方法

清晨空腹抽取SLE-AIHA組、原發(fā)性AIHA組患者靜脈血3～5 ml，室溫放置約1 h，普通離心機(jī)3 500 r/min離心約10 min，留取血清標(biāo)本并保存于-80℃冰箱，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定抗β2GPI-IgG。試劑盒由德國(guó)歐蒙醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)診斷股份公司提供?？功?GPI-IgG抗體滴度≥20 RU/ml為陽(yáng)性，抗β2GPI-IgG抗體滴度≥60 RU/ml為高滴度陽(yáng)性。所有患者治療期間每隔2或3天抽取靜脈血，進(jìn)行血常規(guī)、網(wǎng)織紅細(xì)胞、血清膽紅素、乳酸脫氫酶等指標(biāo)檢測(cè)；治療起效后[達(dá)部分緩解(partial remission，PR)]后，每隔5天監(jiān)測(cè)以上指標(biāo)。

治療方法

急性期靜脈滴注甲潑尼龍1.5 mg·kg-1·d-1，待治療起效即病情達(dá)PR后，激素漸減量，一般5～7 d減原劑量的1/4，減至甲潑尼龍40 mg/d改為等量甲潑尼龍口服給藥；當(dāng)血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞正常后，激素漸減量至20～24 mg/d維持用藥。SLE-AIHA組和原發(fā)性AIHA組中，狼瘡高度活動(dòng)或單用激素治療AIHA療效欠佳者，加用免疫抑制劑。若患者出現(xiàn)危及生命的貧血，通過(guò)嚴(yán)格配血后，輸注洗滌紅細(xì)胞。

療效判斷和觀察項(xiàng)目

AIHA緩解的判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)完全緩解(complete remission，CR)：臨床癥狀消失，Coombs’試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰，血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均正常，血清總膽紅素正常；(2)PR：臨床癥狀基本消失；血紅蛋白>80 g/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞<5%；Coombs’試驗(yàn)陰性或仍為陽(yáng)性，但效價(jià)較治療前降低；血清膽紅素較前下降。

觀察項(xiàng)目：治療后6周內(nèi)，觀察起效時(shí)間(達(dá)PR時(shí)間)和CR率。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS11.5軟件分析處理。先行方差齊性和正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布、方差齊的計(jì)量資料采用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布或方差不齊的計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)和四分位數(shù)表示，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

基本資料

共納入AIHA患者42例，SLE-AIHA組22例，原發(fā)性AIHA組20例。

SLE-AIHA組：共22例，年齡17～64歲，平均(37±14)歲，男女比例為1：10，中位SLE病程12.50個(gè)月，四分位數(shù)(QL～QU：0.92～36.25個(gè)月)，中位溶血病程2.00個(gè)月(QL～QU：0.50～3.00個(gè)月)。平均SLEDAI(9±3)分。21例患者為初次發(fā)生溶血事件，1例患者為第2次發(fā)生溶血事件。腎臟受累者12例，肺高壓者3例，神經(jīng)精神狼瘡者1例，7例患者未出現(xiàn)臟器損害?？功?GPI-IgG呈陽(yáng)性患者10例(A1組)：抗β2GPI-IgG平均滴度(86.95±64.70) RU/ml，其中7例患者抗β2GPI-IgG抗體呈高滴度陽(yáng)性，7例均并有狼瘡性腎炎，肺高壓2例，神經(jīng)精神狼瘡1例(表1)。3例Coombs’試驗(yàn)呈(IgG+C3)型，7例Coombs’試驗(yàn)呈C3型，A1組抗紅細(xì)胞類別單純型/復(fù)合型為7∶3?？功?GPI-IgG呈陰性患者12例(B1組)：10例Coombs’試驗(yàn)呈(IgG+C3)型，2例Coombs’試驗(yàn)呈C3型，B1組抗紅細(xì)胞類別單純型/復(fù)合型為2∶10。A1組與B1組比較，年齡、性別、SLE病程、溶血病程、SLEDAI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表2)。

原發(fā)性AIHA組：共20例，年齡21～59歲，平均(38±15)歲，男女比例1∶6，中位病程2月(QL～QU：0.67～11.5個(gè)月)。抗β2GPI-IgG呈陽(yáng)性患者7例(A2組)：平均年齡(43±14)歲，男女比例2∶5，中位溶血病程1個(gè)月(QL～QU：0.33～3.00個(gè)月)，其中4例Coombs’試驗(yàn)呈(IgG+C3)型，3例Coombs’試驗(yàn)呈C3型，A2組抗紅細(xì)胞類別單純型/復(fù)合型為3∶4；3例出現(xiàn)腎損害。抗β2GPI-IgG呈陰性患者13例(B2組)：平均年齡(35±15)歲，男女比例1∶12，中位溶血病程3個(gè)月(QL～QU：0.67～14.0個(gè)月)，10例Coombs’試驗(yàn)呈(IgG+C3)型，3例Coombs’試驗(yàn)呈C3型，B2組抗紅細(xì)胞類別單純型/復(fù)合型為3∶10；1例并發(fā)腎損害。A2組與B2組比較，年齡、性別、溶血病程均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

抗β2GPI-IgG與溶血程度

A1組與B1組比較(表3)，A2組與B2組比較(表4)，血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、膽紅素、乳酸脫氫酶、紅細(xì)胞沉降率均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

抗β2GPI-IgG與溶血預(yù)后

SLE-AIHA組：A1組和B1組所有患者均接受甲潑尼龍(1.5 mg·kg-1·d-1)治療。10例A1組患者中，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑者7例，使用羥氯喹5例、硫唑嘌呤2例、甲氨蝶呤1例、環(huán)磷酰胺2例，其中3例患者采用聯(lián)合治療，治療方案分別為：羥氯喹聯(lián)合硫唑嘌呤2例，羥氯喹聯(lián)合環(huán)磷酰胺1例；輸注洗滌紅細(xì)胞者3例。12例B1組患者中，應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑治療患者8例，使用羥氯喹4例、硫唑嘌呤4例、環(huán)孢素1例、環(huán)磷酰胺1例，2例患者采用羥氯喹聯(lián)合硫唑嘌呤治療；輸注洗滌紅細(xì)胞者4例。A1組與B1組激素、免疫調(diào)節(jié)劑/免疫抑制劑使用和輸血治療差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A1組達(dá)CR患者6例，達(dá)PR患者有4例；B1組達(dá)CR患SLE-AIHA：系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并自身免疫性溶血性貧血；A1：IgG類抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陽(yáng)性者；B1：IgG類抗β2糖蛋白I抗體陰性者；HGB：血紅蛋白；Ret：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；IBIL：間接膽紅素；LDH：乳酸脫氫酶；ESR：紅細(xì)胞沉降率；a中位IBIL，QL～QU：18.98～48.33 mmolL；b中位LDH，QL～QU：266～615 μL；c中位IBIL，QL～QU：15.03～49.45 mmolL；d中位LDH，QL～QU：298～441 μL者9例，達(dá)PR患者3例，A1組與B1組CR率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但2組患者在溶血達(dá)PR所需時(shí)間上，A1組治療時(shí)間顯著長(zhǎng)于B1組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表5)。

表1　SLE-AIHA組IgG類抗β2GPI高滴度陽(yáng)性患者臨床特征

SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；AIHA：自身免疫性溶血性貧血；抗β2GPI-IgG：IgG類抗β2糖蛋白I抗體；ANA：抗核抗體；ds-DNA：抗雙鏈DNA抗體；SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；與抗β2GPI-IgG低滴度陽(yáng)性組比較，*P=0.008；與抗β2GPI-IgG陰性組比較，#P=0.013

表2　SLE-AIHA組抗β2GPI-IgG陽(yáng)性者與陰性者基本情況比較

A1：IgG類抗β2糖蛋白I抗體陽(yáng)性者；B1：IgG類抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陰性者；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；SLEDAI：系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)；a中位SLE病程，QL～QU：0.88～66.00月；b中位溶血病程，QL～QU：0.88～3.00月；c中位SLE病程月，QL～QU：1.50～36.75；d中位溶血病程，QL～QU：0.50～2.75月

表3　SLE-AIHA組抗β2GPI-IgG與溶血程度的關(guān)系

原發(fā)性AIHA組：A2組和B2組所有患者均接受甲潑尼龍(1.5 mg·kg-1·d-1)治療。A2組(7例)中給予激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療的患者2例，輸注洗滌紅細(xì)胞3例。B2組(13例)予激素聯(lián)合免疫抑制劑治療的患者3例(硫唑嘌呤2例、環(huán)磷酰胺1例)，輸注洗滌紅細(xì)胞5例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，A2組與B2組激素、免疫抑制劑使用、成分輸血無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，A2組達(dá)CR患者有4例，達(dá)PR患者有3例，B2組達(dá)CR患者有8例，達(dá)PR患者5例；A2組與B2組CR率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。A2組患者溶血達(dá)部分緩解的時(shí)間為(15±5) d，B2組患者溶血達(dá)部分緩解的時(shí)間為(11±3) d，兩組溶血達(dá)部分緩解時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.175)。

表4　原發(fā)性AIHA組中抗β2GPI-IgG與溶血程度關(guān)系

AIHA：自身免疫性溶血性貧血；HGB：血紅蛋白；Ret：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)；IBIL：間接膽紅素；LDH：乳酸脫氫酶；ESR：紅細(xì)胞沉降率；a中位IBIL，QL～QU：18.30～27.60 mmolL；b中位LDH，QL～QU：288～550 μL；c中位IBIL，QL～QUmmolL：14.90～57.10；d中位LDH，QL～QU：305～518 μL

表5　SLE-AIHA組抗β2GPI-IgG陽(yáng)性者與陰性者溶血緩解時(shí)間比較

SLE-AIHA：系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并自身免疫性溶血性貧血；A1：IgG類抗β2糖蛋白I抗體陽(yáng)性者；B1：IgG類抗β2糖蛋白Ⅰ抗體陰性者

隨訪

SLE-AIHA組中抗β2GPI-IgG陽(yáng)性患者(10例)溶血緩解后復(fù)查抗β2GPI-IgG，結(jié)果顯示所有患者該抗體未轉(zhuǎn)陰，但抗體滴度均有下降。SLE-AIHA組10例患者在溶血緩解后繼續(xù)服用甲潑尼龍或潑尼龍以及免疫抑制劑治療。溶血緩解繼續(xù)治療1月后隨訪，10例患者仍維持緩解，其中2例患者由PR轉(zhuǎn)為CR；除2例 PR患者抗β2GPI-IgG滴度無(wú)明顯降低，其余8例患者抗β2GPI-IgG滴度均較前有所下降，甚至2例患者抗體轉(zhuǎn)陰。

討　　論

SLE是一種累及全身多系統(tǒng)的自身免疫性疾病，血液系統(tǒng)受累發(fā)生率可高達(dá)73%～90%[1]，臨床表現(xiàn)以貧血最為常見(jiàn)，其原因可歸為免疫性和非免疫性因素，以非免疫性因素多見(jiàn)。SLE患者AIHA發(fā)生率達(dá)7%～15%[1，9]，部分病例以AIHA為首發(fā)表現(xiàn)。至今，AIHA發(fā)病機(jī)制尚不明確，Jones等[10]發(fā)現(xiàn)，伴有APL的SLE并發(fā)AIHA患者體內(nèi)補(bǔ)體1型受體(complement receptor1，CR1)和加速衰變因子(decay-accelerating factor，DAF)缺失，而且APL與紅細(xì)胞膜CR1缺失程度顯著相關(guān)，CR1和DAF的缺失促進(jìn)補(bǔ)體活化及C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的組裝，使紅細(xì)胞受自身補(bǔ)體的攻擊，提示APL可能充當(dāng)重要抗紅細(xì)胞抗體參與AIHA發(fā)病機(jī)制。文獻(xiàn)報(bào)道，SLE患者抗β2GPI檢出率達(dá)5%～40%[11]，其可介導(dǎo)炎性細(xì)胞活化、內(nèi)皮細(xì)胞損害、細(xì)胞凋亡、凝血纖溶異常等引發(fā)一系列細(xì)胞因子釋放和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，發(fā)生瀑布式炎性反應(yīng)和組織損傷，可能與SLE多系統(tǒng)損害相關(guān)。因此，抗β2GPI是否影響SLE合并AIHA患者預(yù)后值得進(jìn)一步追蹤。

激素是AIHA的主要治療藥物，但該藥相關(guān)不良反應(yīng)如高血壓、高血糖、水鈉潴留等會(huì)影響患者接受治療的依從性，或出現(xiàn)并發(fā)癥而改變治療方案，故在本研究設(shè)計(jì)中盡可能排除干擾治療方案進(jìn)行的因素。本研究結(jié)果顯示，抗β2GPI-IgG并不影響AIHA溶血程度，無(wú)論是原發(fā)性AIHA還是繼發(fā)性AIHA。但有研究顯示[12-13]，抗紅細(xì)胞抗體類別與AIHA溶血的嚴(yán)重程度相關(guān)，復(fù)合型如(IgG+C3)型，溶血程度大多重于IgG型、C3型等單純型。本研究SLE-AIHA組中，抗β2GPI-IgG陽(yáng)性患者抗紅細(xì)胞類別以單純型居多，而抗β2GPI-IgG陰性患者抗紅細(xì)胞類別以復(fù)合型居多；原發(fā)性AIHA組抗β2GPI-IgG陰性患者復(fù)合型的抗紅細(xì)胞類別所占比例高于抗β2GPI-IgG陽(yáng)性患者。因此，可能低估了抗β2GPI-IgG與溶血程度相關(guān)性；需增加樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。

溶血事件本身是SLE病情活動(dòng)的重要依據(jù)[14]，多數(shù)研究認(rèn)為AIHA也是SLE預(yù)后不良的因素；而許多研究發(fā)現(xiàn)，抗β2GPI介導(dǎo)免疫反應(yīng)參與SLE多臟器損害的發(fā)病過(guò)程，如狼瘡性腎炎、動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓等[9，15]，抗β2GPI可能是繼溶血后對(duì)SLE病情再次打擊，加重SLE頑固的免疫紊亂，影響溶血病情轉(zhuǎn)歸。本研究SLE-AIHA組中，高滴度陽(yáng)性抗β2GPI-IgG患者腎損害發(fā)生率顯著高于該抗體低滴度陽(yáng)性和抗體陰性的患者?？功?GPI-IgG陽(yáng)性與該抗體陰性2組患者在溶血程度、治療方案無(wú)差別情況下：雖然前者CR率低于后者，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；然而，前者溶血達(dá)PR所需時(shí)間略長(zhǎng)，且隨訪中發(fā)現(xiàn)抗β2GPI持續(xù)高滴度升高的患者溶血難以達(dá)到CR，提示抗β2GPI可能是SLE合并AIHA患者預(yù)后不良因素之一。雖然本研究方法為回顧性，但所有患者確診后首選激素治療，在達(dá)PR前均使用甲潑尼龍(1.5 mg·kg-1·d-1)；療效欠佳者加用免疫抑制劑，而免疫抑制劑起效時(shí)間一般在1～3個(gè)月以上，在觀察時(shí)間點(diǎn)內(nèi)免疫抑制劑并非起主要治療作用，對(duì)結(jié)果影響較小。本研究也發(fā)現(xiàn)，SLE-AIHA組中大部分患者是首次發(fā)生AIHA，其中7例患者除溶血外(其中2例抗β2GPI-IgG陽(yáng)性)無(wú)其他臟器損害，與文獻(xiàn)[16]報(bào)道相符。但是臨床上，針對(duì)此類SLE患者使用免疫抑制劑相對(duì)保守，這可能不僅影響溶血病情緩解，也可能影響狼瘡遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究未能發(fā)現(xiàn)抗β2GPI與原發(fā)性AIHA預(yù)后的相關(guān)性，不排除樣本量較小的可能。

綜上，抗β2GPI-IgG可能參與自身免疫性溶血性貧血發(fā)病機(jī)制，它可能是SLE并發(fā)AIHA患者預(yù)后不良因素之一。但是，因本文為回顧性研究，缺乏控制混雜因素能力，研究對(duì)象樣本量小，研究結(jié)果可能存在偏倚；另外，隨訪時(shí)間短，研究結(jié)果是否可以指導(dǎo)終身治療尚不明了，需進(jìn)一步大樣本的前瞻性研究隨訪以指導(dǎo)臨床治療。

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